甲磺酸达比加群酯胶囊审评概述

黄四郎

甲磺酸达比加群酯胶囊审评概述

      房颤是临床最常见的心律失常，而卒中和全身栓塞是其致死和致残的主要并发症。华法林是当前临床唯一有确实证据的预防房颤患者血栓栓塞的有效药物。但华法林治疗需要在治疗过程中长期定时监测凝血功能并随国际标准化比值（INR, International Normalized Ratio）的变化调整剂量。

      达比加群酯（Dabigatran Etexilate）是德国勃林格殷格翰有限公司开发研制的新化学实体，是新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂（DTIs），针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。与作用于不同凝血因子的维生素Ｋ拮抗剂不同，本品可提供稳定、有效、可预测的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规监测凝血功能和调整剂量。达比加群酯用于多种血栓栓塞性疾病例如，静脉血栓形成、心房颤动。甲磺酸达比加群酯胶囊于2010年在美国和加拿大获准用于“预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞”适应症。

      国内外不同种族受试者的Ⅰ期临床研究资料显示，经体重标准化后，药代动力学参数没有明显种族间差异。本品主要经肾（80-85 %）排泄消除，中度肾功能不全者的暴露量增高2.7倍，重度肾功能不全者的暴露量增高6倍。因此使用本品之前需要先测定肾功能。

      本品治疗房颤的关键3期RE-LY试验结果：共随机18,113名有血栓危险因素的房颤患者，6015例接受达比加群酯110mg bid，6076例接受达比加群酯150mg bid，6022例接受华法林治疗。与华法林相比，每日两次服用150 mg达比加群能更有效地预防卒中、全身性栓塞和血管性死亡。每日两次服用110 mg达比加群，在预防复合终点 – 卒中/全身性栓塞方面，与华法林一样有效。与华法林相比，两种剂量下出血性卒中和颅内出血均较少。低剂量预防缺血性卒中和血管性死亡方面，疗效不如高剂量，但大出血和总出血事件更少。除了出血之外，最常见的不良反应为胃肠道不良反应。

       该试验中国共随机541例受试者， DE 110组180例， DE 150组181例，华法林组180例。主要终点复合事件（卒中/SEE）：共出现21例。其中，DE 110、DE 150和华法林组分别为7例、4例和10例。达比加群组的缺血性卒中事件数低于华法林组，DE 110组 4例 [1.11%]，DE 150组 3例 [0.82%]，华法林组 7例 [2.01%]。试验期间没有SEE事件。DE 110、DE 150和华法林组受试者的总AE发生率均没有差异，分别为39.1%、40.0%和35.0%。 DE 110、DE 150和华法林组大出血的年事件率分别为0.56%、0.55%和1.43%，没有显著的差别。由于例数有限，中国亚组的组间比较基本上不具有统计学效力。

      本品治疗房颤的关键RE-LY（全球）试验中，中国亚组的描述性结果与总体结果相似，可为中国人使用推荐剂量的本品预防治疗中高危血栓栓塞风险的房颤患者提供初步临床安全性和有效性依据。

      综上，本品在包括中国在内的全球国际多中心临床研究表明，中国患者使用推荐剂量的本品，预防治疗中高危血栓栓塞风险的房颤临床安全性和有效性有一定依据。本品为口服的直接凝血酶抑制剂前药，拟用于预防房颤患者的卒中和全身血栓栓塞，并可能具有不需要频繁抽血监测以及随之调整剂量的特点。

      本品获准进口，可为中国房颤患者防治卒中和全身血栓栓塞获得最新治疗手段并增加药物的可及性。

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