【转帖】现代药物研发模式

清歌一曲月如霜

现代药物研发模式



前几天讲了色甘酸钠发现的故事。虽然不少药物是通过类似方法发现的，现在药物发现已经极少采用这个模式。现代药物模式有哪些主要不同呢？首先，现在的研发项目基本都有一个明确的靶点。其次，现在的先导物基本来自高通量筛选，这和以前体内内源性先导物如可的松或有动物活性的偶然发现如苯并氮卓有显著区别。一般来说，高通量筛选的先导物需要更多的优化工作。最后，现代的研发更讲究过程的科学性和可解释、可预测性，这大大增加了优化的工作量。我将陆续分别讲讲这几个主要步骤。今天先讲讲靶点的发现和确证。

靶点的概念早在欧力希的时代就提出，但到了70年代才真正在药物研发中使用。H2受体拮抗剂是早期的成功例子之一，这个很多药化书上都有介绍。这个模式的核心假说是调控某个蛋白的活性可以缓解，抑制，或逆转疾病，而化合物对这个蛋白的调控能力可以通过体外纯化蛋白或细胞测定。这大大减少了对偶然发现的依赖，也大大缩短了化合物优化周期。

发现能减慢或逆转人类疾病的生物途径和蛋白非常困难，业界很多人认为这是新药发现的核心瓶颈。这和**侦破一起谋杀案有些类似。案发现场有很多人，凶手是可能在里面，但也有很多人是赶来的救护人员，大部分则是和案件毫无关系的旁观者。除了象武松那样每次都在墙上留下“杀人者武松也”字样的绿林好汉，多数情况判断哪个是真正的凶手并不容易。疾病也类似。病人的很多蛋白表达水平可能和健康人不一样，但区分哪个是导致疾病的蛋白，哪些是通过体内反馈机制适应、抗衡疾病的蛋白，哪些是旁观者和破案一样非常困难。尤其是制药工业最关注的大众慢性病，在分子水平基本都是很多疾病的组合，导致疾病状态的蛋白可能因人群而异，有时可能需要多个蛋白的非正常表达才能造成疾病的发生。据专家估计，目前为止真正能通过药物改变其功能而改善人类疾病的蛋白数量只有300-400个。

一个可能造成疾病发生的靶标蛋白一旦确立，科学家需要从多方面验证这个蛋白到底和疾病有多大关系，这个过程叫靶点确证（target validation）。靶点确证这个说法本身并不严格，因为一个靶点是否能算确证靶点（validatedtarget）只有在调控这个靶点的药物显示疗效和安全性时才算100%确定而不是在新药研发开始之前。对于首创药物（firstin class）现在文献中确证靶点的内涵模糊，但一般包含下面两层含意中的一个或两个。一个可能是某些人群由于一个基因变异而不患某个疾病，所以抑制这个基因表达的蛋白可能治疗和它相关联的疾病。另一个可能是通过某些技术改变动物的基因或蛋白水平导致和治疗人类疾病类似的生理变化。前者是靶点确证最可靠的办法。比如现在制药界最热门的靶点之一PCSK9。缺失这个蛋白的人血脂和心脏病发病率均低于正常人并且无其它并发症而这个蛋白过渡表达的人则有高血脂和高于正常人群的心脏病发病风险，根据这些数据可以比较肯定预测抑制PCSK9的药物可以降血脂并降低心脏病发病率。但遗憾的是这种高质量的靶点廖若晨星，非常少见。多数情况下科学家只能在动物模型中研究靶点的功能。常见的非药物调控方法包括基因剔出，siRNA,反译短链核酸，中和靶点蛋白的抗体等技术。这个模式有两个关键的弱点使制药工业在很多所谓确证的靶点投入大量人力物力后最后以失败告终。一是动物和人的生理有很大却别，疾病模型和疾病本身也有很大区别。二是上述这些非药物手段和药物本身也有很大的区别。这两个缺陷是目前全球以靶点为中心新药研发模式的主要问题，严重影响新药研发效率。

yuansoul

这就叫风险管理

白一阳

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