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本帖最后由 朝霞小虾米 于 2013-6-18 18:12 编辑
18.3 无菌分装粉针剂应用指导... 1 18.3.1 无菌分装粉针剂工艺流程... 1 18.3.2 无菌分装粉针剂生产工艺流程图... 2 18.3.3 无菌分装粉针剂生产工艺布局要求... 2 18.3.5 无菌分装粉针剂关键质量控制要点... 6 18.3.6 无菌分装粉针剂验证工作要点... 8 18.3.7 无菌分装粉针剂常见问题分析... 9
18.3无菌分装粉针剂应用指导
18.3.1无菌分装粉针剂工艺流程 无菌分装粉针剂的生产包括以下步骤： 1) 包材的清洗灭菌：胶塞应按相应的规程进行清洗，并灭菌，也可采用免洗胶塞，采用免洗胶塞时也应按照要求进行灭菌。西林瓶应在洗瓶机用纯化水、注射用水清洗后，用除菌压缩空气冲洗残水，通过隧道烘箱进行干热灭菌、除热原。铝盖应按规定方式进行处理。 2) 分装：无菌药粉通过分装机充填到灭菌西林瓶中，并立即压塞。必要时可以在充填加塞间充填氮气或其他惰性气体。 3) 轧盖：用铝盖将胶塞紧固密封，确保产品处于密闭状态。 4) 灯检：检查西林瓶完好情况，瓶内是否存在异物，胶塞及铝盖紧密情况等。 5) 包装：进行贴签、装盒、放说明书、装箱，打包入库。
18.3.2无菌分装粉针剂生产工艺流程图 见下页图18-1。
18.3.3无菌分装粉针剂生产工艺布局要求 无菌分装粉针剂的洁净级别应符合下列要求： B级背景下的A级：产品的分装、压塞，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运。 B级：产品处于完全密封容器内的转运，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运。 C级背景下的A级或D级背景下的A级：轧盖。 C级：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或者包装、灭菌。 （加图）
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18.3.4 无菌分装粉针剂生产管理要点 18.3.4.1 西林瓶清洗和灭菌 Ø 西林瓶粗洗后需经纯化水或注射用水冲洗，最终淋洗水为注射用水，残水应使用无菌压缩空气吹干。 Ø 洗后瓶应在A级条件下传送，及时灭菌。（存放时间应经过验证） Ø 清洗过程中应各制定清洗段水压、温度、冲洗速度或冲洗时间等相关参数。 Ø 西林瓶干热灭菌程序应达到使细菌内毒素下降3个对数单位的要求。常见隧道式干热灭菌器的干热灭菌程序为320℃灭菌5min以上。 Ø 灭菌后西林瓶应在A级单向流保护下输送。 18.3.4.2 胶塞处理 Ø 推荐采用胶塞清洗、硅化、灭菌一体化设备，以减少过程的污染。胶塞清洗、湿热灭菌、真空干燥工艺应经过验证。湿热灭菌工艺一般为121℃、15min以上。 Ø 灭菌后的胶塞应标明批次、日期。胶塞灭菌后应避免被再次污染，可置于完全密封容器内，在B级环境下转运；或者置于未完全密封的灭菌不锈钢容器中，在A级下转运。 18.3.4.3 分装 Ø 分装部件（如直接接触原料的分量盘、料斗、搅拌等）分解后，使用注射用水清洗洁净，及时进行灭菌、干燥。灭菌、干燥效果验证时应固定装载方式。灭菌后部件应在A级空气保护下组装。 Ø 直接与药液接触的惰性气体或压缩空气，使用前应经除菌净化处理，其所含微粒、微生物、油份项目应符合规定要求。所用惰性气体的纯度应达到规定标准。 Ø 分装机装量稳定性应经过确认。确认中应考虑产品类型、一次加粉量（粉位控制）、搅拌速度等工艺参数对装量产生的影响，并根据验证情况确定过程中装量检查频次。 Ø 分装过程中应定期检查中间品的可见异物，防止搅拌或其他原因导致异物脱落。螺杆分装机宜具备螺杆碰壳报警装置；气流式分装机宜安装真空除尘、净孔装置。加料过程宜考虑料桶与粉斗直接或间接连接，防止过程中污染。 Ø 分装后产品应及时压塞，压塞品密封性应经过确认。 Ø 生产装量计算、物料的领发必须双人复核。 Ø 称重仪器每次使用前应校正，并定期进行校验，校验结果应予记录。 18.3.4.4 轧盖 Ø 轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。 Ø 如在无菌操作区内进行轧盖，铝盖应予灭菌，并有防止微粒污染的措施。 Ø 轧盖质量应定时抽检；西林瓶、胶塞封口密封性应经过验证。 Ø 设备宜具备自动检查功能，有效剔除无塞轧盖产品。 18.3.4.5 无菌室（区）内的清洁与消毒 Ø 无菌操作区内使用的消毒液应除菌过滤。 Ø 应使用不易脱落微粒经灭菌的清洁用具。地面清洁所用的括板、拖把等应予灭菌，不可灭菌时，则应消毒处理。不得存放潮湿的清洁工具。 Ø 无菌操作区宜采用消毒剂熏蒸方法进行消毒，消毒工艺（消毒剂浓度、熏蒸时间、残留量）应经过生物指示剂挑战试验确认。应注意消毒熏蒸模式、排风模式、正常模式送风转换过程中房间压差的维持。 Ø 无菌室（区）应有专用的清洁规程及环境监控计划。 18.3.4.6包装 Ø 包装作业中应进行目检，剔除外观异常的产品及铝盖松动等疵品。 Ø 标签应计数发放并进行物料平衡计算。对打印批号的标签采取合适的监控措施，防止漏印或印刷错误等。 Ø 推荐使用自动检验设备对各产品质量进行在线监控。 18.3.4.7无菌分装粉针的新形式 随着 制药技术的发展和临床用药的需求，无菌分装粉针剂型有了更多创新的发展形式，其中以即配型粉—液双室袋注射剂为代表，将最终灭菌的药液和无菌分装的粉剂共同组成即配型软袋输液产品。该产品在使用前，只需用力按压，将粉末侧和溶液侧的中间部分开通，即可完成粉剂的溶解，极大方便患者的使用。 对于此类即配型粉-液双室袋制剂的无菌分装过程，应考虑如下特点： （1）无菌区内不宜设置灭菌后产品的干燥区域，药液部分的灭菌、干燥宜在同一设备内完成，以避免潮湿产品对无菌区的影响。 （2）无菌粉末分装腔室的干燥程度、无菌性能应得到确认。 （3）灭菌后产品的卸载、以及至粉体分装前的输送过程，应配置层流保护的自动卸载设备和自动传输装置，以防止人员操作而产生的污染； （4）软袋切割工序中应有措施控制微粒的污染。 （5）粉末分装后容器密封性能应通过数据进行确认。 （6）产品宜采用透明气体阻隔膜及铝膜相结合的包装形式，气体阻隔膜可有效阻断一定气体透过，并且透明阻隔膜可便于对无菌分装后的药品粉末进行目视检查；铝膜内侧可根据产品性能需要，加入抗氧剂和干燥剂，以除去腔室内的氧气和水分，避免导致对药物氧化、分解造成的变色和稳定性下降。
18.3.5无菌分装粉针剂关键质量控制要点 18.3.5.1 容器具、管道及设备的清洗及灭菌 所有接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照验证过的工艺进行清洗，清洗效果确认应包含化学物质残留、内毒素残留等试验。推荐使用专用的清洗设备进行相关清洗，以确保清洗效果的稳定性。 用于器具灭菌的设备对于特定的装载方式应进行验证，包括热分布试验和微生物挑战试验。 18.3.5.2 胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌 胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理的质量对产品质量起至关重要的作用。胶塞处理工艺验证时应考虑不同供应商的胶塞加工工艺影响。使用全自动处理设备时，应对装载量、清洗相关参数（如水压、洗涤量、漂洗水量或超声时间等）进行确认；灭菌过程应考虑胶塞的热不传导性，对设备内部热分布状况、生物指示剂挑战情况进行分析；干燥过程应考虑设备转速对胶塞可能的损伤，对干燥条件（干燥温度、持续时间、真空次数等）进行确认，并确认干燥后胶塞水分、可见异物符合规定要求。实施硅化工艺时，应尽可能降低药用硅油加入量，并采取措施提高硅油分散程度。 西林瓶的清洗应验证最差清洗条件下的清洗质量，比如缩小注射用水压力、压缩空气压力，清洗速度最快等，防止清洗条件变化影响清洗效果。隧道烘箱灭菌时应考虑接受区潜在的压差波动对烘箱内温度的影响。 铝盖的清洗和/或灭菌，按不同的工艺要求进行处理。 18.3.5.3 液体培养基无菌灌装模拟试验 无菌分装工艺的稳定依赖于生产各环节质量保证水平，比如人员更衣情况、行为习惯、洁净区气流模式、无菌环境的建立方式、消毒维持方法、物料的传递控制等，每一环节的偏差都可能引发最终产品的污染。因此无菌工艺的评估应使用无菌灌装模拟实验来确认整个流程的保证能力。 具体的培养基无菌灌装模拟试验的方法和实施参见本指南第十二章“无菌工艺模拟试验”。 18.3.5.4 除菌过滤及过滤器的完整性试验 消毒液的传递采用除菌过滤的方式进行。为确保除菌效果，宜采用双级除菌过滤器串联的方式进行过滤。在操作中，应确保滤器、滤膜、管道、接收容器等均已经过灭菌处理，除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录，使用前也宜进行完整性测试。 具体的除菌过滤及过滤器的完整性试验方法和实施参见本指南6.3节“过滤工艺”及10.6节“过滤除菌工艺”。 18.3.5.5 灭菌 对于湿热灭菌器而言，设备自动控制部分对灭菌条件（各阶段蒸汽的进气压力、温度、时间、F0等参数）的监控更加完善，设备配置如门密封气锁、负压回气的无菌过滤、冷却过程的正压保护日益推广。在生产过程中，应注意待灭菌物品放置密度和数量的情况，都会影响灭菌效果，应严格按照验证的情况进行装载。 具体的灭菌工艺评价实施参见本指南“10.2 湿热灭菌”。 18.3.5.6分装 部件组装、物料加载等操作对接触粉体的部件产生潜在的污染，应尽可能控制人员对相关部件的接触。 装量检查应设有警戒线，定时抽查，出现装量异常波动及时能够及时调整。使用惰性气体保护时，应采取必要的换气措施保证人员安全，并对产品中气体浓度进行定时检查。 分装过程设有灯检工序时，如发现破口、异物等特殊情况时应停机对前工序过程进行调查和调整。 18.3.5.7 灯检及包装 灯检是对产品密封情况和异物情况的一种确认过程，应注意检查胶塞、铝盖的紧密情况，西林瓶是否有裂纹、破损等情况。 包装应注意各类包材的平衡情况，数量不得出现偏差；批号等打印信息应准确、清晰。 18.3.6无菌分装粉针剂验证工作要点 18.3.6.1 厂房及辅助系统的验证要点 Ø 纯化水系统：供水能力达到设计标准；水质达到《 中国药典》标准 Ø 注射用水系统：供水能力达到设计标准；水质达到《中国药典》标准 Ø 净化空调系统：高效过滤器检漏、压差、换气次数 Ø 生产厂房：布局及气流方向合理、温湿度、压差、洁净度、噪声、照度、 Ø 惰性气体：纯度、微生物（符合工艺要求） Ø 压缩空气：微生物、水分、无油性 Ø 纯蒸汽系统：纯蒸汽的冷凝水应达到注射用水标准。 18.3.6.2 生产设备及工艺的验证要点 Ø 西林瓶洗涤：最终淋洗水样可见异物、不溶性微粒符合要求 干热灭菌：微生物、细菌内毒素挑战符合要求（下降3个对数单位） Ø 胶塞清洗、灭菌干燥： 洗涤效果：可见异物检查、细菌内毒素符合标准 灭菌效果：热分布均一、微生物挑战性试验 干燥效果：干燥后水分、可见异物符合要求 Ø 灭菌柜：不同类型装载、不同装载量的验证 Ø 分装机：不同加粉位置、频次、搅拌速度、充填条件下的装量稳定性验证 设备清洁验证 Ø 轧盖： 容器密封性验证 Ø 贴签机：条形码识别、标签批号识别系统 Ø 人员更衣确认 Ø 物料传递过程确认 Ø 环境消毒工艺验证 Ø 培养基灌装试验：综合无菌保证能力试验。
18.3.7无菌分装粉针剂常见问题分析 18.3.7.1澄清度问题 粉针剂表现的澄清度问题针对不同的产品产生的机制也不尽一致，本节仅仅将部分共性问题提出，供参考： 1）胶塞溶出物：国内胶塞缺乏对产品组分的控制，各生产商加工过程中加入硫化剂、增塑剂、活性剂、填充剂等辅料，再经过高温硫化，胶塞中部分物质容易析出到表面，进而与产品接触，从而干扰产品的稳定性；胶塞表面的硅油也有对澄清度产生一定影响，镀膜胶塞的使用在一定程度上降低该问题的发生。 2）原料本身的不稳定：原料合成中部分工艺不稳定或者设备不稳定，导致原料本身的不稳定，容器中湿度、氧气等条件诱发原料的降解。 无论出于何种原因，加强供应商审计，确保原材料的稳定，同时对包材和原料间的相容性进行充分考察，将有效降低该问题的发生。
18.3.7.2 可见异物 粉针分装过程中金属、玻璃屑、纤维、黑点等可见异物时有发生。有些属于原料引入，部分则是分装过程引入，通过规范操作程序、改善设备运行条件进行消除。 1）金属异物 使用金属原料桶时应采用易开启式外封盖，减少开盖过程的撕裂面，同时开启后应尽量及时使用无尘布擦拭表面异物，避免带入内部。 使用铝质、PE等包装袋原料，开启时应尽可能使用专用锋利的剪刀剪切，防止袋表面出现齿痕脱落。 加料过程中应尽可能中间的转移，防止碰擦出现污染。 分装机搅拌、送料螺杆等装置应防止碰壁。 2）玻璃屑 一是洗瓶过程中为机器备件损伤，冲洗时未能有效冲刷去除；二是隧道烘箱内运行速度降低时缺少联动报警，导致内部西林瓶挤压，撞击各加热段隔板、网袋护栏、瓶体等，导致瓶体破碎；三是压塞过程高度调整不合适出现瓶体划伤等，四是西林瓶加工过程中产生玻璃丝或屑粘附，或者应力消除不当，容易破碎等；上述症状应通过增加联动报警，部件改善，设备调试培训等改善设备状态，降低破碎。 3）纤维 多数为清洗过程引入，如擦拭用无尘布表面划伤脱落；口罩或衣物破损也会引发纤维污染；因此建议无菌室尽可能使用一次性无尘室专用清洁工具，减少纤维的脱落。同时清洁过程中不宜使用压缩空气吹扫，而采用吸尘装置，以降低污染。 4）黑点 胶塞热脱膜和切边过程中也容易产生碎屑，但生产商一般通过清洗已经去除。在胶塞干燥过程中频繁的翻滚摩擦也容易产生胶屑，因此并非清洗时间越长越好。 同样设备表面清洁不良等都可能产生类似的污染，比如老式的远红外辐射式隧道烘箱，灭菌段缺少高效过滤器送风，极其容易积尘，因此增加必要的清洁频次将有助于降低异物的污染。 当然人员的不规范行为，比如从产品上方穿越、传递物品等也会增加各种污染，因此生产企业应根据现场调查情况采取适当措施，降低各种污染几率。 18.3.7.3变色、结块 粉针分装过程中变色、结块偶有报道，主要属于密封性不良导致透气、透水等，比如： 1）容器密闭性不良：西林瓶和胶塞配合不良； 2）胶塞质量不稳定：缺乏必要的弹性； 胶塞、西林瓶处理过程中干燥效果不良、存放过程中湿度控制不好引发结露、环境湿度高分装过程原料粉吸湿等原因也可以导致产品受潮变质。 变色多于氧化、光照度有关系，可结合不同的产品要求采取相应的措施进行控制。 企业应重视原料药的质量，在接收时应关注外包装的密封性，对未能及时用于生产的原料应定期进行复验，复验的间隔应以原料药的稳定性试验结果为依据。在生产过程中，应采取措施减少外界对药物稳定性的影响，如使用惰性气体充填等。同时应验证胶塞－容器系统的密封性，对可能影响药包材密封性的外观缺陷如西林瓶裂纹、胶塞缺胶等加以控制。还应要求合作经销商严格按照规定进行储运，确保药品的质量水平在流通领域中得以保持。 18.3.7.4装量不稳定 一是原料粒度分布、堆密度受加工工艺不同变化较大，呈现出的流动性也不尽一致，应根据不同的原料状况建立不同分装控制条件。 二是设备本身存在的变动，比如气流分装机的吸粉真空、螺杆分装机的螺杆变形等都会引起装量的偏差。可根据生产过程实际情况采取措施进行控制。 18.3.7.5跳塞 不同的设备压塞工艺不同，比如真空吸塞对胶塞冠部花纹要求便于密合真空；而依靠瓶体挂塞的设备则要求下塞轨道的挡片力度、胶塞塞颈部的锥度等有控制要求，胶塞表面的硅化度过低影响压塞的流畅性，但硅化度过大胶塞就容易反弹。当然干燥后胶塞温度也可对跳塞产生影响，应结合实际选择合适的胶塞外形、硅化度或者改善设备给予解决。 18.3.7.6抗生素与包装材料相容性试验 《药品管理法规定》：“药品包装必须适合药品质量的要求，方便贮存、运输和医疗使用”，“直接接触药品的容器和包装材料必须符合药用要求”。但目前我国药品研制和生产企业开发新抗生素的重点一直放在药品本身的制备和加工，对直接接触药品的容器和包装材料却未予以足够重视。国内曾发生抗生素类药品因包装材料(玻璃、塑料、橡胶、铝塑包装)选用不当而造成药品渗出、泄漏、潮解，甚至有的包装材料与药品发生化学反应而使药品变质，如头孢氨苄、注射用头孢唑林钠，头孢曲松钠等都因包装材料的问题导致了产品不合格的质量事件。 因此，在研发和设计药品最终产品时，必须进行药品与直接接触的包装材料相容性的详细研究，以保证内装药品的质量。 在抗生素与包装材料相容性研究中，应充分考虑以下几个方面： ①研究被包装的抗生素的理化特性，包括对温度、湿度、氧气、光照的稳定性、耐受性以及对湿度、温度的时效反应等，从而为包装材料的科学选择提供依据。对于易吸潮或易氧化的药品，应避免使用塑料瓶包装。 ②充分了解包装材料的理化特性，包括通透性、密封性和柔软性同时还要掌握包装材料的化学组成以及对温度、湿度、氧气、光照的稳定性。 ③获取流通环境的温度、湿度、光照强度、运输状况等较详细的资料，以保护药品在流通过程中能承受压缩、振动等的影响。 ④把包装后的抗生素在充分接触包装材料的情况下按照加速试验的条件进行长期稳定性和相容性研究，获取包装材料对抗生素质量的影响。
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