中药注射剂再评价工作要点及其对设备要求

pharmman

1 中药注射剂面临的机遇和挑战
国家药监局正式启动中药注射液安全性再评价工作，可以说这是中医药界一件大事。(1)肯定了中药注射液是中医药文化的重要组成部分；(2)中药注射剂在国际医药产业中是中国的亮点；(3)是中医药创新与发展的重要成果；(4)是现代药物制剂技术与传统中医药相结合的产物；(5)是临床上防病治病不可缺少的药品。
目前我国共有中药注射剂品种138个，涉及307家企业，共有1 299个批准文号，常生产品种约100个，涉及140家企业。2008年中药注射剂年销售额已超200亿元，每年约有4亿人次使用中药注射剂，尤其在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症治疗领域和农村、基层医院等地方发挥着重要作用。
但是，也应该看到其不足和存在问题，尤其从2006年的鱼腥草注射剂事件到最近多多药业“双黄连注射液”事件一直风波未平，甚至有人提出要取消中药注射剂。中药注射剂目前存在的突出问题有：
(1)基础性研究工作薄弱。先天不足，历史局限，大部分产生于20世纪70—80年代，由于受当时研制条件限制，生产工艺、质量标准、药理、毒理研究等基础性研究工作薄弱。
(2)化学成分复杂。由于中药有效成分、已知成分、毒性成分等许多情况不明，在101种中药注射剂中，就有53种在测黄酮、总生物碱之类物质，根本没有针对性，许多中药复方制剂更讲不清组合原理和成分安全有效性的问题。
(3)生产工艺相对落后。大多数采用传统工艺，如水煮醇沉法、醇提水沉法、蒸馏法、层析法等，新工艺、新设备未跟上。有的用上新工艺、新设备，但未做验证等研究。
(4)临床不合理用药问题突出。乱用、滥用、错用现象非常突出，不按病种、病症用药，不管儿童、老人，不分人群用药，中西药合并使用比比皆是。据不完全统计，综合性医院中95%的中药注射剂是西医大夫开处方使用，根本不辨症施治。不按功能主治来使用，一味追求经济效益。
(5)质量标准可控性差。同一品种、同一标准，不同厂家生产中药注射液其含量或固形物差异巨大，达几倍甚至几十倍，即使同一厂家同一品种不同批次差距也非常大，原因不明，质量标准根本不适应新的形势和要求。
2　中药注射剂再评价工作总体安排
2009年1月13日国家食品药品监督管理局发布了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办（2009）28号）等一系列文件，已明确有关详细工作安排和具体方案，其中风险排查和综合评价是主线。
2.1 风险排查
首先要求生产企业自查整改，做好风险排查工作。(1)提高质量控制水平，特别要严格对热原无菌和无效大分子物质的控制，并开展关键工艺验证工作，保证产品质量均一性；(2)主动加强药品不良反应报告和监测工作；(3)修改完善中药注射剂产品说明书、增加安全性信息内容及其中的风险排查；(4)企业哪些品种质量稳定、工艺成熟、有市场、有销量，哪些品种质量不稳定、工艺不行、安全性差、无市场、无销量，应及时作出正确判断和决策。
2.2 综合评价
(1)国家局拟组织相关单位和专家对再评价品种不良反应监测数据进行汇总分析；(2)组织药检机构开展中药注射剂品种评价性检验、检验数据，评估状况，做到心中有数；(3)组织对企业上报工艺验证、品种核查等情况、资料进行现场检查，摸清家底；(4)总结上述情况作出综合性评估意见，形成结论性意见。该保留品种进行完善研究，提高质量标准。该淘汰品种就注销文号，让它彻底退出市场，以消除隐患。
3 目前需做重点工作
3.1 抓源头
即要明确中药材基原，固定产地。目前中药材市场混乱，如中药注射剂中中药材基原不明确，产地不相对固定，就无法谈质量。谈制剂首先应明确每个品种中药材基原；其次产地固定、药用部位、采收季节、产地加工、贮存条件都应相对规范。新版GMP(讨论稿)甚至提出中药注射液中药材要符合GAP种植要求，标准更高。
3.2 抓提取工艺过程和参数落实
中药提取工艺复杂，提取纯化精制过程直接影响制剂的内在质量，提取工艺中间体、提取物要增加相关参数内控和项目指标落实，如浸出物、指纹图谱、提取转移率、含量检测、重金属检测等系列指标。
3.3 抓包材和辅料
注射用辅料尤为关键，使用辅料种类及用量应有充分依据，不应对产品稳定性产生不利影响，不能对产品质量检验产生干扰，应为惰性，与主药无配伍禁忌，尽量使用注射级或精制后药用辅料，包装材料应与中药注射剂相容性相适应。
3.4 抓生产工艺具体措施得当
这项工作是重中之重，其工艺技术要求，决定了制药设备的选型，要求设备的功能参数必须满足注射剂生产工艺要求。
(1)中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的制法相违背，否则应提供相关批准证明性文件，要求制法中明确规定的内容不能轻易改变，制法中未明确的工艺参数应细化固定。
(2)中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质检要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一，关键生产设备的原理及主要技术参数应固定，如水提应考虑浸泡与否，提取加水量、提取时间、提取次数等；又如醇提应考虑提取用乙醇计量与否、浓度正确与否、提取时间、提取次数等，且有工艺验证、有效（指标）成分转移率等；再如配液工艺应考虑如何调pH值，去除热原、溶解辅料、去除微生物、溶解药液、去除高分子杂质等及关键工序和步骤。
(3)生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求，用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制定相应的标准。
(4)法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的，应规定用量范围，并进行相应研究和质量控制。
(5)生产工艺中应对原辅料、中间体的热原污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。
(6)生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质（包括聚合物等），应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。生产工艺过程中可在不影响有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。因高分子杂质既是过敏性休克等不良反应的元凶，又是注射剂不稳定的关键因素，企业应高度重视。
(7)注射剂的整个生产过程中均应严格执行GMP，关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。这是国家局第一次明确不同剂型无菌保证水平。
4 切实做好中药注射剂质量研究和稳定性研究工作，为临床使用提供安全、有效保证
因为只有通过质量研究才能建立全面系统的质量与风险控制体系，降低产品质量风险，才能建立质量标准体系，保证质量的均一、稳定、安全、有效。目前，中药注射剂仅局限于“按标准检验”水平，而且质量标准低，多为20世纪80年代检验水平。不能真正反映中药注射剂内在质量。如何建立从药材至生产、流通、使用的全过程质量控制系统就很关键，因为过程决定质量，细节决定成败，因此必须进行综合评价和风险评估。如工艺研究、制剂研究、稳定性研究、药理毒理研究、临床使用研究、上市后不良反应监测、说明书及配伍禁忌等研究。课题摆在面前，不能回避，且这项工作不是一家单位就能完成的，也不是一天两天就能做好的事，而是一个全面系统的综合工程。故这次国家准备用2～3年时间，全面、系统地调动有关部门和单位、科研院校、企业来共同参与，齐心协力做这件大事。

四叶花

kingway

中药注射剂安全性再评价是一项利国利民的大工程啊~~

kingphage

非常赞一个。。。

大之东

顶起来。。。。。。。。。。。。

qcbnj

题目不仅对设备要求，应是中药注射剂再评价相关主要研究工作内容。

天0痕

好像是从一篇文献中摘出来了，感觉很熟悉的样子。。