新修订药品GMP实施解答--中国医药报

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中国医药报和国家局药品认证管理中心联合推出新修订药品GMP实施解答的专栏，每周二在中国医药报上发布，问题由国家局药品认证管理中心解答。现摘录一些，大家参考参考！
新修订药品GMP实施解答（十六）
　1.问：药品生产所用物料应当符合相应的质量标准，那么，企业是否可以建立项目少于法定标准的内控标准进行每批物料的全项检查？
　　答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第102条规定：药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。第164条还规定：物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。
　　对于制剂产品所用的物料而言，对于相关法规中明确要求进行全项检验的，应进行全项检验。除此之外，企业应根据物料对产品质量的影响程度，建立企业内控质量标准，其检验项目可能少于或多于法定标准，但质量标准整体不能低于法定标准。并且，无论如何，企业应该具备物料的质量控制能力。但这并不意味着企业一定要购买所有所需的仪器设备并培养专业的技术人员，可以在现有法规允许的范围内寻找外部的合同检验能力。
　　对于原料药生产所用的物料，有一些特殊性：（1）《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第15条规定：应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商检验报告可以用来替代其它项目的测试。（2）应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。（3）工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。
　　无论如何，企业所采取的各种措施应当能确保所用物料符合法律、法规的规定和国家强制性标准。
　　2.问：供应商确定由质量部门批准，是否必须是“最终批准”？如果是质量部同其它部门共同批准，可以吗？
　　答：评估和批准物料供应商是质量负责人的职责之一，是否可与其他部门共同批准，药品生产质量管理规范并未明确说明。
　　企业可以结合自身情况，从科学管理的角度出发决定是否需要其他相关部门共同审批。但值得注意的是，程序设计应当保证“企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估”和“质量管理部门应对质量评估不符合要求的供应商行使否决权”的原则。   
　　3.问：我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器，因没有预留验证口，导致无法进行PAO（气溶胶）检测，是否有其他什么方法进行检测，使隧道烘箱能符合药品GMP的要求？
　　答：高效过滤器的正确安装是无菌药品质量的重要保证，应在安装后应进行检漏测试，其目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺陷，以确保其工作状态正常。
　　检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以证明是否泄漏，企业可参照《高效空气过滤器》（GB/T 13554-2008）的要求，进行检漏的测试。
　　４.问：我公司有些异型片或丸不适宜自动机器装瓶，采用手工装瓶是否允许？
　　答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第37条规定：“操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。”该要求并非强制要求必须采用自动包装，而是强调应避免操作人员裸手接触药品而导致的产品污染。
　　针对采用手工包装的方式，企业应采取各种防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施，并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至可接受的水平。

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新修订药品GMP实施解答（十七）
1.问：我公司有一个最终灭菌小容量注射剂品种已生产多年（8≤F0<12），请问如果该品种沿用注册批准的热处理条件，生产线是否也必须通过培养基模拟灌装试验？在热处理之前的产品是否绝对不允许带菌？
　　答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录一第六十一条规定：“无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。”
　　如按照问题的描述，这个产品应该属于最终灭菌（残存概率法）的无菌产品，采用残存概率法(8≤F0＜12)灭菌，应当保证产品中灭菌后的SAL不高于10-6，不需要进行培养基模拟灌装试验。
　　最终灭菌的无菌产品由于灭菌工艺的灭菌能力存在差异，企业应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十八条的规定：“应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。”对灭菌前产品的微生物负载进行监测，以确认能够满足灭菌能力。
　　2.问：我公司生产用于PET-CT扫描用的正电子无菌药品，按照GMP要求，我公司每批药品留样数量为完成除无菌检查和热原检查的两次全检量，是否意味着成品留样不必做无菌检查和热原检查了？
　　答：产品留样是按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样的目的是按照法规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用，而非用来常规检验。
　　留样除非用于药品质量追溯或调查，一般不用来进行检验。一般情况下，留样不能破坏包装的完整性，但保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。
　　3.问：对于30℃以下储存的产品（成品），若不采取措施，在夏天运输过程中可能会超过30℃。此类药品还需要对运输条件进行确认吗？如果需要，对这类运输条件的确认以什么方式体现合适？
　　答：药品的储存条件是通过稳定性考察最终确定的。为了保证药品的质量，所以其运输、储存都应该严格执行药品包装上明示的储存条件。企业在药品前期研究阶段应对其稳定性有较为全面的了解，并根据获得的相关稳定性知识对产品储存、运输过程中存在的风险进行评估，并根据评估结果确定是否应采取相应的控制措施。
　　《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百零五条规定：“物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。”如产品不能够短时间耐受30℃以上的温度，那么企业应该采取措施进行监视或控制，例如可以在运输车内或产品包装箱内装入能够传导数据的温湿度监视设备，绘制药品运输过程中的时间-温湿度曲线，从而确认运输条件能否满足药品质量的要求，或采用有温度调节的运输车辆进行运输，并针对运输车辆的温湿度控制保证情况进行确认，进而保证产品质量在有效期内稳定。
　　4.问：我公司的物料管理采用电脑系统自动化管理（ERP/SAP），对于这点，在GMP中有没有明确的要求？
　　答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百零九条规定：“使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。”
　　采用计算机系统进行物料和生产管理的，应对计算机系统进行验证，确保系统的有效性和适用性。并且，计算机软件变更时应按企业的变更管理规程进行控制。
　　无论何种管理方式，物料管理达到的目的是一致的。除上述有关要求外，采用电脑系统自动化管理（ERP/SAP）还应符合GMP有关物料管理的原则要求。

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新修订药品GMP实施解答（十八）
1.问：我公司对进厂原料的每一包装都核对标签上的物料名称、批号、生产厂家等信息，抽样进行检验，是否可行？如核对后信息全部符合要求，则可确认为每一包装内的原辅料正确，是这样吗？
　　答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百一十条规定：应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。其目的是确保所用原辅料的标签不被贴错，从而导致差错的风险。
　　采用逐件检验的方式，还是采用逐件核对的方式，应至少考虑以下内容：
　　（1）生产商或供应商的类型和性质，以及他们对药品GMP的理解程度；
　　（2）原辅料生产商的质量保证体系；
　　（3）原辅料的生产条件；
　　（4）原辅料的性质以及所用到最终产品的性质。
　　如果供应商为原辅料的生产商，并对该生产商进行了审计，确认其已建立了相应的生产质量管理体系，能够确保单件原辅料的标签不会贴错，并且其历史上也没有贴签差错的出现，可以考虑采用核对进厂原料每一包装标签上物料名称、批号、生产厂家等信息来替代对每个包装逐一检验的方式。
　　若供应商为经销商，企业在确认生产商的质量管理体系基础上，应对经销商进行审计，确保原辅料在整个流通环节，其质量不会受到不良影响，这样也可以采用核对包装标签的方式。
　　但是，如果供应商为经销商，又无法知晓其生产商或者未对生产商进行审计，其贴错标签的风险会很大，不建议采用核对核对包装标签的方式。
　　2.问：我公司生产化学原料药。许多外购原辅料没有规定有效期，我公司规定没有有效期的化工生产用原辅料复验期一般为2年，第二次复验后规定下次复验期缩短为1年或使用前再复检，这符合要求吗？没有稳定性数据支持也可以吗？
　　答：企业可以对未规定有效期的原辅料根据其质量稳定性做出复验期的规定。对于没有有效期的化工原料，企业可根据物料的性质、储存的条件、用途和使用的历史情况来决定该物料的复验期。将复验期逐步缩短是一个很好的管理措施，尤其是对于某些不稳定的物料，例如某些生化产品或某些抗生素中间体。
　　复验期原则上应该有稳定性数据支持，也可以根据企业对物料的使用历史经验和相关知识来确定。企业最好能对没有有效期的原辅料进行稳定性方面的考察，根据考察数据及趋势分析来确定物料的最长贮存期限和复验期，在最长贮存期限内复验合格都可以使用。
　　3.问：对于原料药生产企业，改变其原料药生产所用主要物料的供应商，是否必须进行工艺验证及稳定性考察？2008年的《已上市化学药品变更研究的技术指导（一）》中只要求对比评估即可。
　　答：应该根据具体情况来判定是否需要做工艺验证和稳定性考察。
　　一般情况下，主要物料是企业根据风险评估结果来确定的，其对原料药的生产和质量具有重大的影响。因此，若其供应商发生变更，尤其是当新供应商采用不同的生产工艺生产该物料时，往往会对原料药的生产工艺和所生产的原料药质量或稳定性产生影响。企业应当对此情况进行研究，宜进行工艺验证并对原料药成品进行稳定性考察，从而确定新的供应商提供的主要物料是否符合工艺和产品质量要求。
　　4.问：我公司之前规定的标签物料平衡为100%，但实施起来非常困难，标签物料平衡是否可规定为一个范围？
　　答：药品GMP并没有强制要求标签的物料平衡为100%。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百一十五条规定：在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。这是考虑到标签进货验收和使用过程中，其数量往往无法精确确定。企业可以确定一个适当的范围，该范围应考虑标签供应商的生产质量管理水平和企业正常包装时的标签损耗水平，可通过历史统计数据得出。在使用过程中如果超过此范围，应视为偏差。但是，离线打印批号、生产日期、有效期后的标签，其平衡限度应为100%。
　　除此之外，企业还应采取有效措施严格管理，防止标签出现混淆、差错和流失。

dgtlyzh

哪里修订了 啊

静夜思雨

论坛早就有了。

孙艳红

在发主题之前搜一下论坛，看看有没相关内容，尽量不要发重复的主题。

孙艳红

还是要谢谢楼主的无私分享。

shixiongjie

  谢谢，已有了

forker

谢谢分享  学习学习