这个公告来得有点迟

沁人绿茶.

转自| 蒲公英Ouryao
撰稿| 戴绪霖
2025年4月24日国家药监局发布了暂停进口VITAL LABORATORIES PVT.LTD.地高辛原料药的公告（2025年第43号）。
原因是在现场检查中发现该工厂生产的地高辛原料药存在实际生产工艺与注册申报的生产工艺不一致、生产工艺和关键参数变更研究不充分、未按照进口注册质量标准检验放行、质量管理和质量保证系统不完善等情形。
值得注意的是，10多年前该公司的CEP证书因GMP检查失败而取消。

工艺变更对质量的可能影响

地高辛作为强心苷类药物，可作为永久性房颤伴心衰老年患者长期心率控制和改善症状的一线治疗（详见《急性心力衰竭中国急诊管理指南（2022)》），是临床上很重要的一款药物。  
同时，地高辛属于典型的治疗窗很窄的药物，中毒剂量离治疗剂量很近，临床用药剂量控制非常重要。其剂型包括片剂、注射剂、口服液，及一款碘131放射免疫分析药盒。  
暂不清楚该公司所生产的地高辛用于哪种剂型。如果是片剂的话，地高辛具有多晶型，且仅微溶于水，晶型属于关键质量属性；片剂常见规格为0.25mg，含量均匀度属于关键质量属性。
中国药典规定，除另有规定外，片剂、硬胶囊剂、颗粒剂或散剂等，每一个单剂标示量小于25mg或主药含量小于每一个单剂重量25%者，需要测试含量均匀度。
按照FDA行业指南：原料药批准后变更，仅仅测试晶型和粒度无法评价原料药变更的影响（详见Effect of particle size on content uniformity粒径对含量均匀度的影响章节），需要作成制剂才能评价。  
晶型可能影响口服片剂的释放，含量均匀度直接影响每一片药物的含量，对本治疗窗窄的安全性和有效性都至关重要。  
公告要求，已上市放行的制剂，药品上市许可持有人应当立即开展调查与评估，并根据评估结果采取必要的风险控制措施，这是非常有必要的，一方面不能因为暂停进口而导致药物短期，另一方面又不能为临床留下隐患。  

国外，多次警示  
法国药监局：笔者登录EudraGMDP网站检索发现，2012年2月22日法国药监局就对该公司发出了不符合GMP的声明（STATEMENT OF NON-COMPLIANCE WITH GMP），并建议EDQM暂停其包括地高辛在内的3个CEP证书，及6个CEP申请。  



登录EDQM网站发现，EDQM已于2014年11月13日撤销其地高辛CEP证书（Withdrawn by EDQM Failure to CEP procedure）。  

FDA检查历史查询表明，该公司第二生产场地分别于2013年、2017年、2018年3次接受检查，除第一次结果为VAI外，另外2次均为OAI（不通过）。  

显然本暂停进口公告来得有点迟。  

建议

个人建议，无论是企业还是监管方，都应该密切关注发达国家（如美国、欧洲）检查结果和行政措施，如警告信、撤销或暂停CEP证书等。

当他们发现问题时，我们应及时跟进，直接采信或派检查组确认结果，及时采取相应的行动。  

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Su523677

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