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本帖最后由 沁人绿茶. 于 2025-4-18 19:47 编辑
撰稿 | Paul
来自 | 蒲公英Ouryao
4月17日，ICH发布了经过全面修订的Q1稳定性指南征求意见稿，标志着制药行业在药品稳定性测试领域迈出了重要一步。这一草案整合了现有的Q1A-F和Q5C指南，引入了新的测试方法和主题，旨在通过科学和风险导向的策略提升药品质量管理的效率和灵活性。
图：ICH发布经过全面修订的Q1稳定性指南征求意见稿
背景：ICH与稳定性测试的重要性国际人用药品注册技术协调会（ICH）成立于1990年，由美国、欧洲和日本的监管机构及制药行业代表组成，旨在协调药品注册的技术要求，以促进全球药品开发的标准化和高效性。 ICH制定的指南被广泛采纳，包括中国的国家药品监督管理局（NMPA），自2017年中国加入ICH以来，国内企业需遵循这些标准以进入国际市场。 稳定性测试是药品开发和注册的核心环节，用于评估药品在不同环境条件（如温度、湿度、光照和搅拌）下的质量变化。这些测试的结果直接影响药品的再验期或保质期的确定，确保患者在使用药品时获得安全和有效的治疗。
自1990年代以来，ICH先后发布了Q1A至Q1F系列指南，涵盖新药物成分和药品稳定性测试、剂型稳定性、简化设计及数据评估等专题，同时Q5C专门针对生物大分子产品的稳定性测试提供指导。 这些指南最早发布于1996年至2003年间，后经多次小幅修订，已难以全面覆盖现代药物科学与风险管理需求。随着制药技术的进步，如细胞和基因疗法等新型疗法的兴起，以及数据建模和人工智能等新技术的应用，现有指南在某些方面已显得不够完善。
图：ICH的Q1系列指2021年，国际创新与质量制药发展联盟（IQ Consortium）发表了一篇关于Q1和Q5C指南更新的建议文章（AAPS Journal），指出需要引入基于风险的预测稳定性工具和现代策略，以适应当前的科学进展。这一建议为此次修订奠定了基础。
图： 国际创新与质量制药发展联盟（IQ Consortium）提出了一种整体的稳定性理解策略
修订的Q1指南：目的与范围根据ICH发布的概念文件（Q1/Q5C概念文件），修订Q1指南的主要目标包括： - 整合现有指南将Q1A-F和Q5C指南合并为一个核心指南，专注于稳定性测试的核心原则，并通过附件形式覆盖特定主题。
- 统一解释解决现有指南中的空白和歧义，促进全球监管机构和企业对指南的统一理解。
- 应对技术挑战引入创新工具和风险管理策略，解决稳定性测试中的技术问题。
- 纳入新主题为先进疗法（如细胞和基因治疗产品）提供稳定性测试指导。
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- 图：ICH发布的概念文件（Q1/Q5C概念文件）图：ICH发布的概念文件（Q1/Q5C概念文件）
修订后的指南适用范围广泛，涵盖多种产品类型，包括但不限于：
- 细胞和基因治疗产品/先进治疗药物产品（ATMPs）
- 寡核苷酸和肽类
- 仿制药和生物类似药
- 疫苗和血浆衍生产品
- 受监管的非处方药
此外，指南还涉及多项技术组件，如再验期/保质期、稳定性草案设计、容器封闭系统、光稳定性、括号/矩阵设计、在用稳定性、抗微生物效力测试和分析方法验证等。 修订过程始于2022年11月15日概念文件和商业计划的批准，专家工作组（EWG）于2023年6月成立，早期草案于2023年5月发布，2024年11月完成第一步草案，2025年4月11日进入第二步，即公开征求意见阶段（见Q1修订简报）。
- 图：Q1修订简报
- 主要变化：新内容与现代方法
新修订的Q1指南引入了多项重要变化，旨在使稳定性测试更加科学、灵活和高效。以下是主要亮点： 1. 整合与结构优化新指南将Q1A-F和Q5C的内容整合为一个综合性文件，取代了之前的分散指南。核心指南专注于通用稳定性原则，而特定主题则通过附件形式详细阐述。这种结构使企业能够更清晰地理解和应用测试要求。 2. 新增测试主题新指南引入了以下新内容：
- 在用研究：评估药品在使用过程中的稳定性，如注射剂在多次使用后的质量变化。
- 短期稳定性研究：针对短期储存条件下的稳定性测试，适用于特定场景。
- 加工和放置时间：关注生产过程中中间体的稳定性，确保制造过程的质量。
- 佐剂和参考标准研究：确保辅料、佐剂和标准品的稳定性。
- 产品生命周期：提供贯穿药品开发、注册和上市后阶段的稳定性测试指导。
- 先进疗法：为细胞和基因治疗产品等新型疗法提供专门的稳定性测试建议。
- 3. 科学与风险导向方法
新指南强调基于科学和风险的测试策略，允许企业根据产品特性和历史数据设计测试方案。例如，通过风险评估，企业可以减少某些不必要的测试，从而降低成本和时间。这种方法与ICH Q8-Q12的质量设计（Quality by Design）和Q14的分析方法开发原则相一致。 图：新指南强调基于科学和风险的测试策略4. 新技术应用指南引入了建模技术和方法，用于预测药品的稳定性。例如，稳定性建模可以通过数学模型分析药品的降解趋势，减少实际测试的需求。此外，指南还支持连续制造（与ICH Q13一致）和供应链稳定性管理。
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图：指南引入了建模技术和方法5. 附件内容新指南包含三个附件：
- 附件1：减少稳定性测试的方案设计（Reduced Stability Protocol Design）
提供基于知识和风险的测试减少策略，如括号和矩阵设计。 - 附件2：稳定性建模（Stability Modelling）
详细说明增强型建模方法，包括提供多批次线性模型、混合效应模型及外推方法指南。 - 附件3：先进疗法（Stability of ATMPs）
首度在ICH指南中纳入高级疗法药物稳定性专篇，针对细胞治疗、基因治疗和组织工程产品提出特定质量属性、储存温度、运输剪切力影响等评估要点。 -
- 图：新指南包含三个附件
这些变化反映了ICH对现代制药技术和监管需求的响应，旨在为企业提供更大的灵活性，同时确保药品质量。
- 新指南对制药行业的影响
修订后的Q1指南对全球制药行业具有较深的影响：
- 简化监管流程
通过整合多个指南，新Q1指南减少了企业在不同地区注册时的复杂性。统一的测试标准有助于全球监管机构接受相同的稳定性数据，从而加速药品的国际市场准入。这对跨国制药企业尤为重要，因为它们需要在多个市场提交注册申请。 - 降低测试负担
基于风险的测试方法允许企业根据产品特性和历史数据减少不必要的测试。例如，对于稳定性已知的小分子药物，企业可以通过建模预测长期稳定性，而无需进行全面的实时测试。这不仅降低了成本，还缩短了开发周期。 - 加速产品上市
新技术的应用，如稳定性建模，可以显著减少测试时间。例如，预测模型可以基于早期数据推断药品的长期稳定性，从而加快监管提交的速度。这对于竞争激烈的市场尤为关键。 - 促进创新
新指南为先进疗法提供了明确的稳定性测试指导，支持细胞和基因治疗等新兴领域的发展。这将鼓励企业在这些高潜力领域进行投资和创新。 - 全球协调
作为ICH成员国的中国、日本、美国和欧洲等将采用新指南，确保全球监管要求的一致性。这将减少企业在不同市场面临的合规挑战，促进国际贸易。 - 潜在挑战
尽管新指南带来了诸多益处，但也可能带来一些挑战：
- 技术适应：企业需要培训员工以掌握新方法，如稳定性建模和风险评估。
- 初始投资：采用新技术和工具可能需要额外的设备或软件投资。
- 监管接受度：基于风险的测试方案需要与监管机构充分沟通，以确保其科学依据被认可。
总体而言，新指南的益处应该大于挑战，预计将受到行业的广泛欢迎。
- 结语
新Q1指南目前处于第二步（Step 2），即公开征求意见阶段，预计持续数月。根据ICH流程，监管机构和行业利益相关者可以提交意见，专家工作组将根据反馈进一步完善指南。最终版本（Step 4）预计于2026年发布。 本次ICH Q1稳定性指南的修订应该是制药行业现代化的一个重要里程碑。通过整合现有指南、引入新主题和现代技术，新指南为企业提供了更大的灵活性和效率，同时确保药品质量和患者安全。对于国内药企而言，这可能是一个与国际标准接轨、提升竞争力的机会。
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