FDA审评：Bexagliflozin片溶出方法开发

沁人绿茶.

生物药剂学

Theracos Sub, LLC申请拟定的Bexagliflozin片，20毫克。为蓝色薄膜涂层速释片，在拟定的溶出方法中具有延长的体外药物释放特征。FDA重点审评了拟定的质量控制溶出方法和标准的可接受性。

溶解方法和验收标准：

根据所提供的信息，拟定溶出方法和溶解验收标准是可以接受。

BCS定义溶解度申请人确定了原料药Bexagliflozin在KCl/HCl缓冲液（pH 1.0）、NaOAc/HOAc缓冲液（pH 4.5）和NaOH/KH2PO4缓冲液（pH 7.6）中的饱和浓度。没有观察到溶解度随pH变化而显著变化。溶解度的平均值在37°C下16小时后为0.44、0.46和0.46mg/ml，在37°C条件下，24小时后为0.45、0.51和0.43mg/ml，pH值分别为1.0、4.5和7.6。拟定的商业化规格为20毫克，在上述任何缓冲液中很容易溶解在250ml中，因此申请人认为，根据BCS标准，Bexagliflozin原料药是一种高溶解性化合物。FDA同意申请人对原料药的溶解度定性，其渗透性为低至中。


制剂溶出方法区分力
申请人使用拟定的溶出方法评估了Bexagliflozin片的溶出速率：20毫克规格含不同比例和等级的辅料。

增加片剂重量
申请人进行了一系列实验，以确定增加片剂总重量对溶出曲线的影响。片剂总重量的变化涉及添加影响片剂释放的辅料。
具体见下表：



申请人观察到，片剂重量增加，溶出会变慢，如下图。





SUPAC级别的辅料变化申请人进行了一系列研究，以确定SUPAC I级和II级变化对处方的影响（表4）。





申请人观察到了辅料的比例变化，会影响到Bexagliflozin片的溶出速率，如下图。





申请人对拟定商业化处方中的辅料数量变化进行了额外的确认性研究。处方中心点（表5中3、4和11代表商业化处方。其他（1、2、5、6、7、8、9和10）使用表5第一行所示的可变辅料用量。




如表5和图5所示：
申请人观察到XX辅料数量变化，与中心点处方对比，没有显著影响溶出曲线。同样，XX辅料数量的一致增加或减少（6和9），对中心点处方对比，没有显著影响溶出曲线。然而，XX辅料量的变化显著影响溶出速率（2、5、7和8）。溶出方法可以用于区分这些辅料比例变化得到的制剂。


辅料PSD变化
申请人使用不同PSD大小的辅料制备得到的制剂溶出如下，发现使用大PSD的辅料得到的制剂溶出速率更快。



申请人同时使用不同级别辅料生产的制剂，溶出曲线结果表明，不同级别辅料得到的制剂溶出没有明显区别。

原料药粒度大小变化
申请人使用不同PSD原料药批次制备得到的制剂，发现溶出速率的系统性变化很小。



FDA评估：‍‍‍‍申请人充分证明了拟定溶出方法对商业化Bexagliflozin片的批次释放和稳定性测试的适用性。
拟定溶出方法显示了对制剂中辅料比例和不同粒度辅料变化的区分能力。拟定溶出方法（900毫升0.1 N HCl，USP方法I，50转/分）可以满足用于商业化制剂的质量控制。

解读：
虽原料药在不同pH值溶液中的溶解度不高，但基于商业化规格20mg，在250ml的缓冲液中很易溶解，因此原料药被定义为高溶化合物。
Bexagliflozin制剂溶出方法开发，考察了不同辅料比例的制剂，不同粒度辅料的制剂，拟定溶出方法具有一定区分能力。对于不同级别辅料，不同粒度原料药的制剂，拟定溶出方法不具有区分力。
FDA认可了申请人拟定的溶出方法。

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溶出曲线开发