FDA审评：Capivasertib片的处方变更桥接(4)

沁人绿茶.

药物研发阶段的桥接（处方、工艺或场地变更）
在药和的开发过程中，共开了三种不同的速释处方：临床1期胶囊：用于I期临床研究和相对生物利用度研究（研究D3610C00007）。临床2期片剂：临床2期研究和相对生物利用度研究（研究D3610C00007）。
临床3期/商业化片剂：优化后片剂，用于临床3期研究和食品效应/PPI研究（研究D3614C00005）。商业化capivasertib片剂在质量和数量上与临床3期临床片剂相同，但通过使用刻字来区分。临床片剂是普通的，而商业化片剂是刻字，如3.2 P.1描述和药物产品成分中所述。

临床3期处方的生产地与拟定的商业化处方生产地是在同一地点。



临床1期胶囊和2期的片剂制剂表现出明显不同的体外溶出行为。与片剂相比，胶囊在多种介质中具有较慢的溶出速率。因此，通过体内相对生物利用度研究(研究D3610C00007)了这些制剂之间的联系，显示它们具有可比的药代动力学特征和暴露。临床1期胶囊和2期片剂之间的体外和体内桥接结果表明，体内暴露不会受到体外溶出的显著影响，因此临床1期胶囊表现出的较慢体外溶出曲线被认为具有临床相关性，并代表了capivasertib片在体外性能方面的“安全空间”边界。因此，capivasertib的替代速释制剂(其释放速率比胶囊快)可能与临床1期胶囊具有相似的生物利用度，且相互之间也具有相似的生物利用度。因此，使用体外桥接进行了临床2期片剂和临床3期片剂之间的桥接。临床1期胶囊和临床2期片剂之间的桥接：与临床2期包衣片剂相比，临床1期胶囊在多种介质中的释放速率较慢，pH值为1.2、4.5和6.8 (PDR，第22-24页)。因此，通过体内相对生物利用度桥接了临床1期胶囊和临床2期片剂之间的生物等效性(PDR，第25页，研究D3610C00007)。临床2期片剂和临床3期片剂之间的衔接：就辅料而言，临床3期包衣片剂组成(PDR，第13页)与临床2期包衣片(PDR，第7页)显著不同。


然而，临床1艾薇儿胶囊和临床2期片剂之间桥接的体外和体内结果表明，体内暴露不会受到溶出度的显著影响，因此对临床2期片剂和临床3期片剂之间pH1.2、pH4.5和pH6.8的多种介质的溶出度曲线进行了桥接。临床2期片剂和临床3期片的桥接对比，在pH1.2和pH4.5时快速释放(> 85%，15分钟)，在pH 6.8时f2>50。临床2期片剂和临床3期片剂的桥接：拟定商业 capivasertib薄膜衣片在质量和比例上与临床3期薄膜衣片(用于关键临床研究)相同，但通过使用印字进行区分；临床3期的片剂是常规片，而商业片剂是印字。从生产工艺的角度来看，商业片剂的印字是一个微小的变变。因此企业被要求在2013年9月27日举行的电话会议期间，使用QC的溶出度方法提供160 mg和200 mg规格的拟定商业化片剂的溶出度数据。企业按要求提供了印字片的溶出度数据。两种规格药物都表现出非常快速的释放(> 15分钟85%)，表明印字对药物溶出度没有影响。

「解读」从上图11可看出，临床1期制剂是胶囊制剂，临床2期是片剂，发生剂型的重大变化，企业进行了体内相对生物利用度的对比，结果显示两种制剂在体内的数据没有明显差异，但胶囊在体外的溶出速度明显慢于2期的片剂。说明该制剂在体内的吸收与体外的溶出速率无关。体外的溶出可仅作为QC放行方法。3期和拟商业化制剂在2期片剂的基础上，进行了刻字，通过不同pH值的溶出对比，没有发现明显差异，而且在拟定的溶出方法中显示了非常快速的溶出(> 15分钟85%)。除了处方的变更，企业对于产地或者关键工艺没有变更，因此在生物药剂学中没有显示更多的对比数据。

xqliu

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