玉屏风口服液沉淀问题初探

沈阳长城过滤纸 · 发表于 2024-1-30 16:32:01

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玉屏风口服液沉淀问题初探
【处方】黄芪600g  防风200g  白术（炒）200g
【制法】以上三味, 将防风酌予碎断, 提取挥发油, 蒸馏后的水溶液另器收集；药渣及其余黄芪等二味加水煎煮两次, 第一次1.5小时, 第二次1小时, 合并煎液, 滤过, 滤液浓缩至适量, 加适量乙醇使沉淀, 取上清液减压回收乙醇, 加水搅匀, 静置, 取上清液滤过, 滤液浓缩。取蔗糖400g制成糖浆, 与上述药液合并, 再加入挥发油及蒸馏后的水溶液, 调整总量至1000ml, 搅匀, 滤过, 灌装, 灭菌, 即得。
【含量测定】本品每1ml含黄芪以黄芪甲苷（C41H68O14）计, 不得少于0.12mg。
【相对密度】1.16
研究目的：微粒沉降需要达到一定的粒径范围，大微粒优先聚集或者大微粒比小微粒聚集快，因此，大微粒先沉降，小微粒后沉降。醇沉过程中一部分沉淀是多糖和蛋白质相互作用形成的, 而一些在水中难溶的、极性较小的成分易被包裹于沉淀中。醇沉过程中随着乙醇浓度升高, 有两种力同时起作用, 一是大量多糖蛋白质受重力影响沉降, 随之而来的是大量的小分子物质被沉淀包裹。同时, 随着外界极性减小以及作用力的变化, 药物有趋势重新分配到水醇溶剂体系当中, 进而提高口服液有效成分含量。醇沉的影响是双向的，高浓度乙醇对黄芪甲苷溶解性好，而经过后续浓缩和水沉工艺，乙醇浓度下降，原来在高浓度乙醇当中溶解的黄芪甲苷变为不溶而沉淀，然后过滤除去，因此醇沉最佳工艺得到的参数并不代表黄芪甲苷损失最少。此外，若黄芪甲苷保留率高，则应尽可能除去大分子多糖，保留小分子多糖。因为最终是想提高整个灌装口服液瓶当中的黄芪甲苷含量，黄芪甲苷的损失都计入到这个醇沉工艺的优劣，不能简单的只看醇沉的工艺。采用逆工艺路线，考察灭菌、过滤、水沉、醇沉对黄芪甲苷损失率及沉淀现象的影响，从而得出最佳工艺，旨在保留黄芪甲苷的同时去除沉淀。
一、样品制备：黄芪240g，防风80g ，白术（炒）80g，将防风酌予碎断，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣及其余黄芪等二味加水煎煮两次，第一次1.5h，第二次1h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至300ml，药液密度1.18g/ml，以1ml/min的乙醇加入速度加95%乙醇至药液含醇量分别为10%、20%、30%、40%、50%，后续步骤根据工艺进行，观察各时间节点药液性状。原工艺采用中速滤纸与0.65umPP滤膜两级过滤，研究过程采用SCP-332（0.8um）与SCP-334（0.45um）过滤纸板两级过滤。
二、灭菌对玉屏风口服液鞣质含量的影响
灭菌条件  鞣质含量平均值标准偏差 RSD
灭菌前
6.444 5.791 5.921 6.052 0.346 5.71%
115℃,32min 29.319 43.044 28.927 33.763 8.040 23.81%
118℃,16min -3.229 -5.712 -1.791 -3.577 1.984 -55.46%
121℃,8min 20.430 18.470 20.169 19.690 1.065 5.41%
分析：灭菌后115℃，121℃鞣质含量均增加，118℃鞣质含量减少
三、灭菌对玉屏风口服液稳定性的影响
灭菌条件  zeta电位值平均值标准偏差 RSD
未灭菌 0 -0.1 -0.1 -0.217 0.172 -79.50%
121℃，8min -0.1 -0.2 -0.1 -0.133 0.058 -43.30%
118℃,16min -0.3 -0.4 -0.3 -0.333 0.058 -17.32%
115℃,8min -0.2 -0.7 -0.1 -0.250 0.295 -117.98%
分析：118℃，16min，体系较为稳定。
四、不同醇浓度对沉淀量的影响不同含醇量的现象观察：见下图

加入乙醇的过程中，当含醇量达到40%时，出现明显沉淀，而50%时出现明显分层。
分析：取样都是上清液，原液的微粒多且密集，大部分都为小微粒。醇含量10%-40%时，显微镜中的微粒并未明显变化，含醇量40%时，现象观察药液上层出现少量黑色漂浮物。含醇量50%时，出现明显分层，而显微镜中微粒也很少，显微镜观察与现象观察情况相符合。
见下图
五、总结
通过基础研究，由此可以得出以下结论：
1、灭菌温度与与灭菌时间对口服液沉淀影响较大，在118℃，16min，体系相对比较稳定且鞣质较少。
2、含醇量在50%，体系沉淀较多且出现明显分层状态，后续对60-70-80%浓度实验进行验证。
3、过滤材料及孔径的不同，对于体系内粒子数量的减少也不同，对体系稳定性也不同。
4、整体实验的进展对于沉淀量有明显的减少，但未经过中试验证。
注：对于其他影响因素，ph，过滤温度，高浓度醇影响，间歇灭菌，其他过滤方式，挥发油添加的影响等因素，后续在实验中会继续探究。