中药配方颗粒国家标准中同源异效现象的分析与讨论

老猫王磊

转载2023-04-07 17:00·中草药杂志社

这篇文章虽然很长，但是应该能给中药配方颗粒玩家一些新的启示！

中药是指在中医药理论指导下用于预防和治疗疾病的药物[1]。“同源异效”是指来源于同一药用植物，因入药部位、成熟程度、炮制方法等因素不同而为不同饮片的现象[2]，“同源异效”的中药饮片虽然炮制方法不同，但大多数都有着相同的有效成分。中药配方颗粒是基于中药材或中药饮片制备而成的，也存在“同源异效”现象，称为“同源异效”配方颗粒。部分同源异效的中药材或中药饮片可从外观、性状等方面进行鉴别，但将其制成配方颗粒后却难以分辨。

为了节约成本，一些不良商家在生产环节利用未炮制的药材或饮片替代炮制品投料，或将其他的药材替代另外一种药材投料，如同为毛茛科植物芍药的根茎，去皮再煮后炮制而成的是白芍，直接晒干制成饮片的是赤芍，二者仅加工方法略有差别[3]，赤芍与白芍饮片可以从外表上轻易分辨，但将二者制成配方颗粒后现有的质量标准仍难以准确分辨[4]。二者功效不同，误用会对临床治疗带来困扰，影响甚至延误病情。为了避免临床用药混乱，保障患者利益，应重视对“同源异效”配方颗粒的质量控制。

本文通过总结原药材的“同源异效”现象，延伸出“同源异效”配方颗粒的概念，进一步探究国家标准中“同源异效”配方颗粒的质量标准中可能存在的问题，为中药配方颗粒的质量提升及再评价提供参考。

1 原药材的“同源异效”现象

“同源异效”中药现象早在秦汉时期就有记载，《中国药典》2020年版共收录了128例存在同源异效现象的药材，有学者对《全国中草药汇编》《中药大辞典》《中华本草》等典籍进行统计，共有800余种同源异效药材[2]。

药材的同源异效必须满足“同源”和“异效”，如茵陈的基原有滨蒿和茵陈蒿2个基原，由滨蒿制成的饮片与茵陈蒿制成的饮片功效不完全相同，但是由于基原也不同，便不是“同源异效”药材[5-6]。“同源异效”药材的类型大致分为3类，分别为同一药用部位炮制方法不同，如赤芍与白芍等[7]；同一药用部位成熟程度不同，如诃子与西青果等[8]；同一药用植物药用部位不同，如桑叶与桑枝等[9]。同时，同类型药材异效的程度与化学成分等的差异也不相同，如生地黄与熟地黄间的成分差异明显小于何首乌与首乌藤间的差异[10-11]。

2 中药配方颗粒的“同源异效”研究现状

中药配方颗粒来源包含同源异效的原药材，自然也存在同源异效现象。“同源异效”配方颗粒是指源于同一药用植物，药用部位、成熟程度、炮制方法等不同的中药饮片制成的中药配方颗粒。

2.1 “同源异效”配方颗粒的分类

结合中药配方颗粒及“同源异效”配方颗粒的定义，在国家标准中，对“同源异效”配方颗粒进行分类，包括以下3类。

2.1.1 原料为同一药用部位、炮制方法不同的配方颗粒

炮制是中药材在中医药理论指导下，经净制、切制等方法处理药材的过程，从而使药材达到增效、减毒、纠性等效果。天南星性温、辛，主治寒痰咳嗽，为了达到其他效果，可将药材进行炮制，如天南星用于治疗热痰咳嗽，可以使用性味苦寒的猪胆汁炮制处理，使其性变为寒凉，二者为同一药用植物同一药用部位，炮制后功效有所改变[12]。如用酒作为辅料，采用浸、蒸、炒等炮制工艺后，会影响中药饮片成分的含量或生成新成分[13]。

同样，经过醋制芫花后其二氯甲烷部位毒性降低，提高大鼠肝肾细胞功能与抗氧化能力[14]；盐制白垩可“免结涩人肠也”[15]；酒制黄芩清肺热效果增加，使原药材发生一定的药效改变[13,16]；蜜制黄柏较蜜制前修复口腔细胞氧化损伤的效果更好[17]；川木香炮制前用于理气和胃、炮制后用于实肠止泻[18]；赤芍清热凉血、散瘀止痛，而白芍补血敛阴、平肝柔肝，功效均与血有关，却又有所不同[3]。

在国家标准中收录的白芍、赤芍等54对“同源异效”配方颗粒，采用常规检测方法难以进行判别，因此需采用其他的指标对其进行分析，有学者提出采用“炮制痕迹”对其进行鉴别控制，对炮制的外源性物质和内源性产物进行测定，达到质量控制的目的[19]。通过对公示的国家标准进行总结[20-22]，83.3%的配方颗粒在国家标准中测定的指标成分相同，含量范围有交叉，不具专属性，在相同条件下，“同源异效”配方颗粒的特征图谱或指纹图谱相似；测定指标成分相同，含量范围有交叉，但特征图谱或指纹图谱不同的情况占总体的13.0%；仅有3.7%的配方颗粒测定的指标成分不同，未使用相同测定方法测定，其特征图谱不同，见表1。

2.1.2 原料来源同一药用部位，成熟程度不同的配方颗粒

同一药用部位，一般来说从未成熟变为成熟过程中，植物的活性成分的合成及积累受其自身遗传及环境因素的影响，采收期不同其活性成分种类及含量也会不同[23]，《中国药典》2020年版中收载了西青果与诃子等5对中药配方颗粒，国家标准中收录了青皮与陈皮等2对中药配方颗粒。在陈皮与青皮的配方颗粒中，国家标准应用高效液相色谱法测定的指标成分均不同，陈皮通过测定橙皮苷含量进行质量控制或判定是否为陈皮配方颗粒，而青皮以辛弗林进行质量控制或判定是否为青皮配方颗粒。

采用同一药用部位，仅成熟程度不同的“同源异效”配方颗粒的情况较少，国家标准中也仅有陈皮与青皮配方颗粒、枳壳与枳实配方颗粒2种，二者均是采收期、成熟度的不同导致功效不同，未成熟果实（枳实、青皮）中黄酮类成分的含量比成熟果实（枳壳、陈皮）中高，导致其临床使用不同[24]。枳实具有破气消积、化痰除痞之功效，而枳壳具有理气宽中、行滞消胀之功效，还可促进血行。

2.1.3 原料来源同一药用植物、不同药用部位的配方颗粒

同一药用植物不同药用部位的药材制成的配方颗粒，由于药用部位不同，其功效相差较远，化学成分种类及含量也有着比较明显的差别，部分通过薄层色谱便可以轻易辨别。如桑白皮可治疗肺热咳喘、桑葚用于补血滋阴、桑枝可治风湿骨痛、桑叶可以疏散风热[9]，4者药效差异较大，究其原因为药用部分指标性成分的种类和含量差异明显。在已公示的质量标准中，有6组配方颗粒药用部位不同的“同源异效”配方颗粒，见表2。

综上，由于同源异效现象存在于同一种或同基原植物的药材中，其配方颗粒化学成分大多相似，难以找出差异成分。炮制方法不同的药材配方颗粒，如延胡索与醋延胡索配方颗粒，炮制方法不同，“醋制入肝经”，其成分延胡索乙素在体内代谢情况不同，导致功效略有差别[25]，但是在国家标准中二者的配方颗粒质量标准均只检测延胡乙素含量，且含量标准一致。而成熟程度不同的类型如青皮和陈皮，炮制后其功效、成分及次生代谢产物种类与含量等都有一定区别，相比之下较易判断出差异[26-29]。

在研究其差异时，只有正确判断“同源异效”配方颗粒的类型，才能根据分类更好地进行研究，相同类型的“同源异效”配方颗粒往往可以采用相同的研究思路进行研究，如对于同是因为不同炮制方法的同源异效配方颗粒，均可以采用炮制痕迹对其进行质量差异性研究。

2.2 “同源异效”配方颗粒质量标准情况

目前已发布的国家标准从来源、制法、性状、鉴别、特征图谱或指纹图谱、含量测定、浸出物、检查、规格、贮藏、注意等内容对中药配方颗粒进行质量评价[30]，主要通过其中的鉴别、特征图谱、检查、浸出物以及含量测定5项对配方颗粒进行分辨。理想的质量标准能够特异性地对产品进行质量控制，并直接或间接地反映药品的安全性和有效性。目前国家标准中各检测项存在以下问题。

2.2.1 鉴别

【鉴别】项下一般将配方颗粒与其指标成分对照品、对照药材等在薄层板上展开，观察色谱上相应位置是否有相同斑点[31]，但是由于“同源异效”配方颗粒来源于同一植物，甚至仅炮制方法不同，导致大部分“同源异效”配方颗粒的对照药材与指标成分对照品完全一致，且薄层色谱法相较于高效液相色谱等方法的结果，其重复性和稳定性较差[32]。通过薄层色谱法所得结果只是定性结果，即“有或无”，大多用于判断药材的大体种类，无法进行更细致的对比，建议采用精密度较高的检测方法。

在国家标准中存在同源异效现象的配方颗粒，特别是同一药用部位炮制方法不同的情况，在国家标准中鉴定方法完全相同，标准也相同，如酸枣仁与炒酸枣仁配方颗粒，有研究认为，若是鉴别的物质含量较少在薄层色谱中可能不显色，表明无法根据薄层色谱鉴别项来确认“同源异效”配方颗粒中某物质的含量少还是不存在，大多数“同源异效”配方颗粒仍需与其他项下的检测综合控制质量[33]。其他类型的“同源异效”配方颗粒，如合欢花与合欢皮配方颗粒，在国家标准中合欢花配方颗粒指标性成分为槲皮苷，而合欢皮配方颗粒指标性成分为 (−)-丁香树脂酚-4-O-β-D-呋喃芹糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷，薄层色谱法的检测主要也是检测这2种成分，较易判断，才可直接采用薄层色谱法。

2.2.2 特征图谱

国家标准中【特征图谱】项下均采用高效液相色谱法，特征图谱是选取供试品图谱中某些重要的特征信息，与对照药材的特征峰信息进行比对，同时选用一个或多个对照品进行定位，利用相对保留时间对多个目标成分进行识别判断[34]。特征图谱可以表征中药内在质量的整体变化，特征图谱中的峰要求峰面积适中、干扰峰较少、易识别、专属性强等[35-38]。

高效液相色谱法所检测的特征图谱数量多，能收集到配方颗粒中大部分化学成分的信息，对比2种“同源异效”配方颗粒特征图谱，更易收集到有效信息进行鉴别。但是由于“同源异效”药材化学成分大多相同，对应的“同源异效”配方颗粒化学成分也大致相同，导致在寻找合适方法时难以找到明显的不同[39]。

为了找到2种配方颗粒的不同之处，可以改进处理数据的方法，如化学成分种类相同的物质，检测方法相同，但是部分物质含量会有一定的差别，体现在峰高不同。根据峰高计算出含量制定其指标成分的含量范围。另外在国家标准中常采用计算相对保留时间，对比差异[40]。此外建议在采用高效液相色谱法对比差异外，可以采取红外光谱、紫外光谱等多种方法，从多个方面进行综合评价，寻找质量标准相似度高的“同源异效”配方颗粒差异。

2.2.3 检查及浸出物项

在国家标准中普遍存在的内容为检测是否符合《中国药典》2020年版中的颗粒剂[41-42]项下的各项规定、《中国药典》2020年版通则1040及测定浸出物的量[43]。部分配方颗粒会要求检测重金属及有害元素的含量，如国家标准中苦杏仁（西伯利亚杏）配方颗粒，与其炒苦杏仁（西伯利亚杏）配方颗粒、燀苦杏仁（西伯利亚杏）配方颗粒2种“同源异效”配方颗粒，在国家标准中重金属含量等含量标准一致，如铅、镉、砷、汞、铜不得过5、0.3、2、0.2、150 mg/kg[20,44]。

中药中重金属及有害元素一直是国内外普遍关注的中药安全性问题之一[45]，针对“同源异效”配方颗粒，由于其炮制方法不同，重金属及有害元素等的残留量可能存在不同，可以通过实验找到特定的含量范围进行规定从而分辨“同源异效”配方颗粒。采用原子吸收分光光度法[46]、电感耦合等离子体质谱[47]、电感耦合等离子体原子发射光谱法、高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱法、X射线荧光光谱法等多种方法对重金属、有害元素等微量元素[48]进行测定，进一步对多种方法进行整合分析，进而对其中特殊物质的含量进行探索，才能最大化的比较“同源异效”配方颗粒间的差异。

2.2.4 含量测定

国家标准中的含量检测普遍采用高效液相色谱法，进行种类较少的指标成分的含量检测时采用的方法往往较特征图谱项下的色谱条件更加简便，且只需准备对照品与供试品即可[49]。

但用较简单的方法时只能检测特定化学成分，在对比时往往不能提供更多信息，【含量测定】项下采用高效液相色谱法测定“同源异效”配方颗粒的含量时，往往是已确定指标成分，仅通过寻找合适的色谱条件测定指标成分含量[50]。薄层色谱法是对已知物质种类进行鉴别，较少采用此方法对化学成分进行定量分析，在对比“同源异效”配方颗粒的差异时，适合通过薄层色谱综合特征图谱探究成分方面差异，即寻找“同源异效”配方颗粒中是否有种类不同或含量差异大的物质，再通过高效液相色谱法进行含量测定，制定量的标准。

通过探究上述质量标准研究方法，可以看出如果属于同一药用部位、成熟程度不同或同一药用植物不同药用部位的配方颗粒，通过简单的鉴别便可以对其进行分辨，其质量标准差异较大[51]。而同一药用部位炮制方法不同的“同源异效”配方颗粒间差距较小，仅通过含量进行判断，仍缺乏准确判别的技术手段，需要通过特征图谱及更多特殊方法对其进行质量标准研究，通过规定指标成分含量进行区分[52]。

3 “同源异效”配方颗粒质量标准存在的问题

近年来，国家药品监督管理局发布了《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》等多份文件，但目前中药配方颗粒的质量标准仍参差不齐[19]，“同源异效”配方颗粒的质量标准研究仍是一大难题，从进行质量标准研究与控制时采用紫外光谱法、红外光谱法、高效液相色谱法等单一方法进行分辨，到采用多种方法综合检测控制质量标准[53-55]，我国的质量标准研究相关技术与研究方法正在逐步完善，但仍存在不足之处，如现有质量标准研究技术难以测出将中药材制成中药配方颗粒的完整过程等。

此外，饮片在提取浓缩制成配方颗粒过程中的量质传递，如解表药苍术、薄荷、紫苏子等，有效成分为挥发油，在制定质量标准时需要对挥发性成分进行控制。苍术主要药效成分为挥发油，在国家标准中苍术配方颗粒测定了挥发性成分苍术素的含量并对其进行质量控制，但麸炒苍术制成的配方颗粒仅测定了绿原酸含量，并未对挥发性成分含量进行质量控制[56]。因此，笔者建议对已有的国家标准进一步优化，规定配方颗粒中主要挥发性成分种类及含量。

现有中药配方颗粒的质量标准在“同源异效”药材特别是药用部位相同仅炮制方法不同的药材时，由于二者饮片外表有明显差异可对其进行判别，在制成配方颗粒后外观相似，炮制前后化学成分种类未变化，含量相似，很难找到二者配方颗粒的差异之处制定出合适的质量标准。截至2022年9月，国家公示的200种中药配方颗粒标准，数量较少，根据《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》要求，国家标准没有规定的品种应制订中药配方颗粒省级标准，否则不能上市，据不完全统计，目前各地已颁布的省级标准有6000多个[57]。但是省级质量标准具有强烈的地方属性，难以跨地区使用，无论是“同源异效”配方颗粒还是其他种类的配方颗粒都需要更多的研究制定出简便易行的国家级质量标准。

4 结语与展望

“同源异效”中药配方颗粒是对同源异效中药材的继承与发展，更是为中药用药提供了更加多样的选择。为了解决“同源异效”配方颗粒质量标准差异小的问题，需要寻找到原药材之间的不同之处，针对性地寻找差异，如赤芍与白芍药材，在含量检测上没有明显区别，其饮片除通过外观进行判断，还可采用DNA组测序方法、“炮制痕迹”理论等进行判断，可参考以下方法对“同源异效”配方颗粒进行质量标准研究：

（1）通过“炮制痕迹”理论，蜜制增加糖分检测指标、炒制增加炭检测指标、盐制增加钠离子检测指标，且可通过炭含量确定不同炒制程度的饮片所制成的配方颗粒[58]。

（2）通过效价测定进行活性评价，根据其药效的特点来寻找差异，如对比生、盐覆盆子对肾阳虚多尿大鼠尿液的生成与调节作用[59]；赤芍与白芍药效不同，但赤芍活血功能更好[60]，可以直接采用凝血仪等进行活血功能的对比[61-62]；酒黄芩与黄芩的抑菌效果有差异，除个别菌种外，黄芩生品抑菌效力优于炮制品[63]，抑菌效果差异体现在对同一种菌的抑制效果大小不同与对不同菌株的抑菌效果不同等[64]。

（3）借鉴饮片质量对比的方法或目前中药质量研究中的一些全成分检测的方法。如采用全息薄层对配方颗粒进行多方面的信息搜集，全息薄层鉴别与常规薄层鉴别不同之处，是拟鉴别的对照药材和样品溶液要是全信息量，其各种成分不丢失[65]。

（4）采用代谢组学通过给药前后小鼠尿液粪便中成分变化，探究“同源异效”配方颗粒在体内代谢过程的异同[66]。

确定“同源异效”配方颗粒的差异是建立配方颗粒标准过程中的难点，建议基于标准汤剂制备对照提取物，用于中药配方颗粒质量控制。我国的中药配方颗粒质量标准制定还处于一个不完善的阶段，但随着国家的重视以及科技的发展，中药配方颗粒特别是存在“同源异效”配方颗粒的差异性研究以及质量标准制定难的问题必将得到解决。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

臻·高興

新手小白举手提问，同样品种比如丹参，产地不同药效差异大吗？如果大的话，算这种情况吗？

老猫王磊

臻·高興 发表于 2023-4-18 14:33
新手小白举手提问，同样品种比如丹参，产地不同药效差异大吗？如果大的话，算这种情况吗？

相差确实不小，但是检验数据不一定相差 很大

snow_v21st

臻·高興 发表于 2023-4-18 14:33
新手小白举手提问，同样品种比如丹参，产地不同药效差异大吗？如果大的话，算这种情况吗？

药效差异大不大的不知道，但是看国家标准出干粉率范围（31~49%）就知道产地不同的丹参质量差异是很大的，100g丹参药材提取后干膏量31~49g之间波动，你说差异大不大？
我们当初从商洛收集了42批不同产地不同阴坡阳坡的样品进行含量检测，从丹酚酸B到丹参酮，那是千差万别，这还是固定陕西产地的结果！！！中药配方颗粒，任重而道远！

sunjianbin

学习了，谢谢提供分享。

陳認德

学习了！感谢分享！