痛苦的长寿者！太监寿命更长的秘密

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随着医疗水平的进步，人类的寿命也在延长。但回顾古今，女性一直比男性活得更长久，到底是什么造成男女寿命的差异？

早在2012年，韩国仁荷大学团队发表于 Current Biology 的 The lifespan of Korean eunuchs 一文通过对朝鲜王朝81名太监的研究发现，太监往往比正常男性寿命更长，且岁数过百的可能性比正常男性高出130倍。并提出雄性激素可能是缩短男性寿命的原因。

近日，来自中山大学癌症研究中心的研究团队发表于 Cancer Research 的一项研究又对雄性激素进行了更深入的探索，揭示了导致癌症性别差异的新机制，并发现抑制雄激素信号转导是提高男性免疫治疗效果的一种有前途的方法。

该研究排除了吸烟、饮酒以及不健康的生活方式等环境影响，通过一系列小鼠实验后发现——

1.免疫系统是癌症性别差异的关键

研究人员在雌性和雄性 C57BL/B6 小鼠中分别接种 B16、MC38 和 LLC 肿瘤细胞，观察肿瘤生长和小鼠存活情况。

在这三种肿瘤中，雄性小鼠的肿瘤生长速度都比雌性小鼠快，生存期更短。但在本身具有免疫缺陷的小鼠中没有明显差异。表明免疫系统的性别差异在癌症中起关键作用。

▲接种 B16、MC38 和 LLC 肿瘤细胞后小鼠的肿瘤生长和存活率

研究还进一步分析了雄性和雌性小鼠肿瘤中免疫细胞的组成。CD45 染色显示雄性小鼠肿瘤中总免疫细胞数明显少于雌性，这主要是因为 T 细胞的减少，尤其是CD8+T细胞的减少，并且来自雄性小鼠的肿瘤中的CD8+T细胞产生较少的效应细胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 。

▲B16模型中统计的不同类型的免疫细胞数

同时，在男性肿瘤的 CD8+ T 细胞中检测到共抑制受体表达显著增加，表明这些 T 细胞已高度耗竭。这些数据表明，雄性小鼠的肿瘤 T 细胞免疫功能受损。

▲B16 肿瘤分离的 CD8+ T 细胞中衰竭标志物的表达
2.雄激素抑制抗肿瘤 CD8+ T 细胞活性

研究人员使用抗 CD3/抗 CD28 抗体体外激活小鼠 CD8+ T 细胞，并用不同浓度的雄激素或雌激素处理。发现雄激素二氢睾酮（DHT）以浓度依赖性方式抑制 CD8+ T 细胞的活化（图A、B）。相反，雌激素处理对 CD8+ T 细胞的活化没有影响（图C、D）。

▲不同浓度的雌/雄激素刺激后 CD8+ T 细胞的增殖和 IFNγ 的表达

为了确定雄激素的作用，研究人员对携带 B16 和 MC38 肿瘤的雌性小鼠进行睾酮处理。发现 睾酮明显加速了肿瘤生长，导致小鼠的存活率下降，降低了肿瘤中 CD8+ T 细胞的数量，并且 CD8+ T 细胞的 IFN-γ 和 TNF-α 的产生减少、衰竭水平增加。

研究人员还通过进一步的睾丸切除以降低雄性小鼠的睾酮水平，然后接种 B16 和 MC38 。发现 睾丸切除显著抑制了肿瘤生长，并延长了小鼠生存期（图A、B），CD8+ T 细胞数量增加和活性增强（图C、D）。这些结果说明，雄激素通过抑制 CD8+ T 细胞的活性损害雄性小鼠的抗肿瘤免疫。

▲雄激素抑制 CD8+ T 细胞在男性肿瘤中的功能
3.AR缺陷增强雄性小鼠T细胞介导的抗肿瘤免疫

为了研究雄激素受体（AR）在 T 细胞中的作用，研究人员将Arflox/flox 小鼠与CD4-Cre 小鼠杂交，条件性敲除 T 细胞中的 AR。发现 ArCKO小鼠与 ArWT 小鼠相比，前者CD8+ T细胞在体外被抗 CD3/抗 CD28 抗体激活，增加了CD8+ T细胞的IFN-γ 产生。

同时，在 Ar 缺陷 T 细胞中未观察到 DHT 对野生型 (WT)CD8+ T 细胞增殖和IFN-γ 产生的抑制作用。在 Ar 缺陷 T 细胞中也未检测到 DHT 介导的对 WT T 细胞中 CD69 和 CD25 表达的抑制。这些数据表明，雄激素通过 AR 抑制CD8+ T细胞活化，并且 AR 介导的 USP18 的表达会抑制 CD8+ T 细胞中的 NF-κB（T细胞主要调节因子）的激活。

▲雄激素介导的 NF-κB 信号通路在 CD8+ T 细胞中的抑制机制

研究人员还比较了睾酮对雌性ArCKO和ArWT小鼠肿瘤生长的影响。发现睾酮治疗加速了ArWT 雌性小鼠的肿瘤生长并降低了存活率。然而，在雌性ArCKO 小鼠中未观察到睾酮的这种作用，这进一步表明 Ar 敲除也消除了睾酮对雌性小鼠T细胞的抑制作用。说明雄激素通过 AR 抑制 T 细胞的抗癌免疫，从而促进肿瘤的进展。

▲雌性小鼠接受睾酮治疗后肿瘤生长情况
4.阻断雄激素信号可增强PD-1抗体的疗效

既然雄激素可抑制 T 细胞抗癌免疫，那边么是否可以通过靶向雄激素来干扰癌症免疫治疗呢？

研究人员比较了 Pembrolizumab (PD-1阻断抗体) 治疗 NSCLC 黑色素瘤患者的治疗效果，发现女性患者获益多于男性，并且其它肿瘤模型也显示 PD-1 阻断效力雄性低于雌性。说明了雄性激素会损害免疫治疗的效果。

进一步，研究人员探索了阻断雄性激素信号是否可以提高癌症免疫治疗疗效。发现 接受睾丸切除的小鼠中，PD-1 阻断显著减缓了肿瘤生长并延长了小鼠生存期（图E）；ArCKO 雄性小鼠也比 ArWT 雄性小鼠从抗 PD-1 治疗中受益更多（图F）；同样，阿比特龙（一种雄激素合成抑制剂）给药显著延迟了雄性小鼠的肿瘤生长并增加了存活率。

▲抑制雄激素信号可增强抗 PD -1 治疗的疗效

这些数据表明，阻断雄激素信号可以增强T细胞的抗癌免疫，从而提高免疫治疗的疗效。

总结

众所周知，雄性激素会促进前列腺癌的进展，并且 AR 在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌等多种癌症类型中均有高表达，AR 可能调控这些肿瘤细胞的不同信号通路。因此，为了精确治疗 AR+ 肿瘤，需要进一步明确 AR 在不同肿瘤细胞中的功能及其与免疫细胞中 AR 功能的差异。

这项研究强调了性别差异在抗肿瘤免疫中的不同，发现雄激素通过抑制 T 细胞对癌症的免疫反应促进雄性的肿瘤进展，并提供了雄性激素信号阻断作为一种有希望的策略来提高男性癌症免疫治疗的疗效。为我们揭示了免疫系统在癌症性别差异中的关键作用。

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原文出处：

1.Zhang X, Cheng L, Gao C, et al. Androgen Signaling Contributes to Sex Differences in Cancer by Inhibiting NF-κB Activation in T Cells and Suppressing Anti-Tumor Immunity [published online ahead of print, 2023 Jan 12]. Cancer Res. 2023;CAN-22-2405. doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-2405

2.Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012;22(18):R792-R793. doi:10.1016/j.cub.2012.06.036

asd2997610

欲练此功，必先自宫！！

栗子7

asd2997610 发表于 2023-3-2 10:45
欲练此功，必先自宫！！

有个性的乡巴佬

asd2997610 发表于 2023-3-2 10:45
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请问葵花宝典和辟邪剑法 谁更厉害

13956162016

从这两部武学的渊源来说，辟邪剑法的内功心法是残缺的葵花宝典，而后加以改动并根据其特性衍生辟邪剑法的剑招，所以只从内功角度来看，辟邪是不如葵花的，而辟邪剑法的招式，是以奇快著称，威力上也有所欠缺，所以综合而言，葵花比辟邪强

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生完孩子就自宫吧想多拿退休金

cph2345

为啥泰国的变性人寿命很短？

有个性的乡巴佬

13956162016 发表于 2023-3-2 11:20
从这两部武学的渊源来说，辟邪剑法的内功心法是残缺的葵花宝典，而后加以改动并根据其特性衍生辟邪剑法的剑 ...

研究的挺透彻啊  那独孤九剑呢

xqliu

科学的问题，有科学来解决。

门门

eastwz9 发表于 2023-3-2 14:56
研究的挺透彻啊  那独孤九剑呢

剑法绝学，总纲取自《周易》是天下武学中的巅峰绝诣，其中包含森罗万象的诀窍，为「剑魔」独孤求败所创。
以无招胜有招，杀尽仇寇，败尽英雄，天下更无敌手，无可奈何，唯隐居深谷，以雕为友，呜呼，群雄束手，长剑空利，不亦悲夫。
生平欲求敌手，而不可得，诚寂寥难堪也，最后埋剑空谷，寂寥此生。故称：独孤求败。
最牛之处是，对手越强，剑法越强，令狐冲内里全失之时仅凭剑法即可无敌了。

扮猪吃猪

请问葵花宝典和辟邪剑法 谁更厉害

无人区郁金香

cph2345 发表于 2023-3-2 14:36
为啥泰国的变性人寿命很短？

可见欲速则不达