2022年8月太阳药业483警告信解析

圣剑之心

这次是FDA的三位检查官对太阳药业位于印度莫哈里市的工厂进行为期七天的检查，检查时间从2022年8月3日跨度至2022年8月12日。

开出的483信中共列了6个方面的发现项，都和检验、质量控制、数据完整性相关。好吧，就是和造假、不受控相关。这些发现项分别是：

发现1：未能对任何无法解释的差异进行全面审核，无论该批产品是否已经发货

这个发现项，基本上在大部分的483上都能看到，虽然具体表现不同。

在太阳药业这条发现项下面，列了3个具体事例：

1）2020年1月22日收到举报信，是关于QA和QC人员补记录的。在调查中，确认了信中举报补记录的事实，但是没有全面评估QA和QC部门补记录的范围。

2）2020年6月21日收到一位来自以前员工的举报信，举报QC实验室有许多补记录事件。举报信中提供了文件及一名参与补记录的现任员工姓名。报告人没有回应关于提供进一步的信息的要求，企业也没有进行任何调查就关闭了举报。

在收到这份举报信的同时，还在调查2020年1月那份同样关于QA和QC人员补记录的举报，另外还有一份涉及批生产记录中伪造签名的调查报告#549840。企业没有对相关的举报进行全面说明，为什么不触发调查。

3）关于OOS的调查报告中，确认某产品片剂某批号在检验过程中存在交叉污染。调查报告指出根源是共用设备。但是，没有识别污染的特定来源。调查报告提出批产品召回。但是，这些批号的产品还是放行至市场了，因为检测到的交叉污染低于未知杂质的标准限度。该调查不能确定交叉污染是否均匀地分布在整批产品中。

发现2. 建立的取样方案、检验程序和实验室控制机制，在执行的时候没有记录

这里列举了两个事例：

1）厂房出入记录显示，负责对某产品取样的某员工，并没有进入记录的该取样厂房内，或者员工在记录的取样时间其实在另一个厂房内做另一样品的取样。

483信中详细列举了6个发生在2021到2022年的具体记录，出入记录显示员工在那里做那个事，但填写的GMP记录上，却说他此时在这里做这个事。这也算是补填和伪造记录的实锤了。

2）未同步填写GMP记录。

列举了两个具体事例，都是在设备日志中没有记录之前某天完成检验的样品的信息以及日期时间及操作人的签名——你猜，是不是说那个检验记录是那天完成的，其实是后补的？

发现3. 书面程序的编写、审核和批准，没有经过适当的机构部门，并且没有经过质量控制单位进行审核和批准

这个发现下面列举了四条事例：

1）产品年度质量回顾报告显示，以溶出度质量属性计算的工艺能力Cpk结果看，生产工艺不能持续地生产出符合溶出度标准的产品。

2）在CAPA报告中提出，通过在产品的工艺过程中变更某某的量和增加工艺时间来解决溶出度OOS趋势的问题。但是，审核与该CAPA相关的记录，却没有制定充分的计划来评估这些变更的效果。此外，审核该产品工艺中的过程控制数据，显示结果在向更高的偏离方向倾斜，但这些信息在提出纠正行动的建议中却没有考虑。

3）审核某产品2020-2021年的年度产品质量回顾报告及关于过程控制质量属性的SOP。在年度评估中，对工艺性能能力的评估，没有评估这些过程控制的数据。

4）2022年8月3日，在某产品的压片过程中，发现工艺否决限度的建立，是用2018年的平均压片压力而不是用最近生产的批次的参数平均值。有可能是根据每批生产时设置的设备压力参数来设置否决限度。

发现4.  实验室记录有缺陷，未包含在检验过程中得到的所有数据

检验员做杂质分析时，当发现色谱图数据用现在的处理方法不恰当，或者要选择对同一样品组用不同的方法处理时，没有保存原始图谱。检验员可以对色谱图积分，在软件中看到结果，但是却不保存结果。要改变处理方法，检验员须记录积分不当并取得批准。但没有保存原始色谱图并说明需要修改处理方法的合理性。

发现5.  实验室控制未包含建立科学合理适当的检验程序，以确保药品符合适当的鉴别、强度、质量和纯度标准

这里列举三个事例：

1）未建立确保色谱峰积分正确和一致的程序。检验员可以选择积分计算并手动输入处理方法的时间点和积分事件。未建立程序确保使用这些时间点和积分事件能保证适当和一致。

2）实验室自制的微生物培养基碟，2022年7月29日采样后收集，到8月4日尚未完成培养时，已经发现培养基干裂，脱离碟子边缘。

3）对在环境监测中发现的潜在微生物来源，未建立确保对其进行评估的程序。例如，2020年在配料间、2021年在压片间都发现了可能与粪便污染有关的微生物屎肠球菌Eneterococcus faecium。将这种微生物归入独立的微生物档案中，有类似形态的菌株都没有要求任何额外的鉴别。

发现6.  未遵照书面的程序对组分进行检验

SOP《减少检验程序》中要求，对确认OOS结果的，要考虑是否批准减少检验。而用于确定某原料药减少检验的报告中，却说不考虑前一批因为粒径分布OOS而被否决的情况。

批准减少原料药的粒径检验后，随后有4个批次的产品溶出度失败，导致最终产品被否决，调查识别的根源是原料药批次的粒径对产品溶出是关键属性。批准减少原料药的粒径分布检验，没有按《减少检验程序》进行再评估。

大海

学习学习了

hn_xj

“因为检测到的交叉污染低于未知杂质的标准限度。”未超标为什么会报OOS呢？

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

昀亦然

终于开眼界，学习了！

李兴全

谢谢分享，内容值的学习

elina

谢谢楼主分享

永恩

谢谢分享~~

API-HE

谢谢分享！！！！