非无菌原料药重复出现微生物限度OOS，怎么办？

圣剑之心

Bioiberia,S.A.U.，一家位于西班牙巴塞罗那的原料药生产企业。在2022年2月由于FDA检查开出了483。

Bioiberia的某USP原料药，因为微生物限度不合格和某3类溶剂残留高而决定“返工”。

微生物限度不合格的根源

从案例中的信息来看，这是一个非无菌原料药，重复出现微生物限度OOS。

可能影响产品微生物限度超标的原因，比如：

• 投入的物料的生物负载过高；
• 直接接触物料和产品的设备中的微生物滋生和污染；
• 降低微生物负载的工艺性能不好；
• 生产操作人员、环境、工具造成的污染；
• 包材和包装过程的污染；
• 容器密封包装不当造成的污染。
  
  

重复出现微生物不合格，但并不是每批都这样，说明他的降低微生物负载的这步工艺（可能是微孔过滤、热处理，或者其它，我们不得而知），性能在一定程度内是可以的。

那么，导致微生物限度不可重现的原因，更多的是其它几个方面，需要分别研究：

• 物料方面：比如，供应商及自己是否建立了微生物控制的质量要求？供应商的制造过程是否能确保一定的微生物负载状态？每批物料，在进厂时和在做这个产品的降低微生物负载的工艺步骤前，微生物负载是怎样的状态？是否需要增加更多的控制？
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• 设备方面：比如，清洁的方法是否具有适当去除污染的能力？清洁后的设备状态和放置时间，是否会导致微生物再次滋生？生产安排是否控制在经验证的、不会导致不可接受的微生物滋生的时间段内？
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• 生产人员、环境、工具方面：根据具体的工艺过程和生产条件，对产品的保护等方面来考虑潜在的微生物污染风险。
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• 包材及包装过程方面：包材的控制思路和物料类似。还要考虑：包材是直接使用，还是经过再处理（比如清洗清洁等），包装过程是开放的还是密封的，包装设备中的污染等等。
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• 容器密封性方面：产品的密封包装方式，是否会在贮存环境下引入不可接受程度的微生物污染？
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• 而对于降生物负载的步骤的性能来说：以前做了哪些研究？它能把微生物负载从多少处理到多少？也需要进一步确证。
  
  
  

用鱼骨图分析工艺控制中可能影响微生物限度的因素，用质量风险评估工具来评估识别的风险的大小，用足够的研究数据来确定存在问题的根源和需要进一步加强的控制。如果数据不足，去建立计划，增加研究。

余默

设备在线保存，尤其耗材需要浸泡在溶液中的，这种真的是，灾难区