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本帖最后由 蒲公英征文组 于 2022-8-9 09:52 编辑
【谱新杯】初入新药研发江湖，需要质量负责人保驾护航
作者：李慕雨 来源：微信投稿
初闯江湖，需要有带刀侍卫保驾护航 在新药研发江湖，质量负责人就是带刀侍卫
近些年，细胞治疗药物成为了生物药物创新研发的热点，各地涌现出一大批初创型公司，开展着各类型细胞治疗药物的研发，他们在各自的赛道上奋力奔跑。 以科学家为中心、资本加持的细胞治疗药物初创型公司，闯入新药研发这个赛道，项目是否能够走得平稳顺畅高效，是公司上下各个层面都关心的问题，科学家关心项目的速度和成败、资本方关心所投入的资金、员工关心职业能否平稳长久。 项目研发是否平稳顺畅高效，会受到多方面因素的影响，其中质量管理在保障研发顺利高效方面起着重要的保驾护航作用，理应做好，但是不是每家企业都做得够好呢？仅以笔者接触过的初创型企业来看，差强人意的居多。 质量管理实施上差强人意的，原因归纳起来常见的有三种： 1）科学家未重视质量管理，没有建立起所需的质量体系，而建立质量体系的核心是要有胜任该岗位的质量负责人； 2）质量管理的负责人，未获得充分授权和独断性，导致实施效果打折扣； 3）质量负责人对于新药研发的理念认知、管理经验、实操水平等维度上的能力不足以匹配企业所需的质量管理要求。 以下就细胞治疗药物初创型公司应该如何做好质量管理，提出笔者的见解，供读者参考借鉴。
=== 1 === 避免先天不足 从事细胞治疗药物研发的初创型公司是怎么来的？最多见的情形是，某位科学家手头有个苗子项目甚至只是思路，有个形象的说法叫“PPT融资”，然后进行一番路演或家中坐等，赢得某个资本方青睐后，融到一笔钱去注册公司，一个初创型公司就诞生了。 有的项目是有创始团队的（教授们还没毕业的博士硕士组成的团队勉强算不？此处应该有笑声），也有光杆司令起步的，但甚少见到创始团队中配置有质量负责人的，这就是笔者所说的“先天不足”。 这里需要说明的是，质量负责人首先应该是有能力胜任的，而非给个title就算有了。 笔者认为质量负责人的任职能力可用以下维度来衡量（JD） 1）5年以上的生产型生物药物企业或至少2家研发型生物药物企业的质量负责人任职经历，10年以上的质量管理任职经历； 2）以主要角色完成至少1个生物药物的生产批件或2个生物药物临床批件成功申报的经历； 3）具有良好的领导力、决断力和组织相融性； 4）能够取得公司主要领导的信任并获得业务授权，能够拥有“一票否决权”。 避免先天不足，就是要在公司创立之初，物色好质量负责人人选，并给予最大的信任和充分的授权。
=== 2 === 认知是关键
提高质量管理工作的效果，企业老板/主要负责人对质量管理的认知是关键。 “理想很丰满、身体很诚实、现实很骨感”，这是常见的写照。 首先我们应该有充分的信心，企业老板/主要负责人都是理性的、冷静的，他们所做出的选择和决定，都是经过深思熟虑再三权衡，基于当前局面下的最优解。 有时在我们看来，对于老板/企业负责人对质量管理的忽视、力度不够或太小的做法不能够充分理解，更多是因为我们没有处在老板的位置，各方面的信息掌握的不全面、不充分导致的。 例如笔者作为局外人，曾经问询过一些企业的老板对于质量管理的定位和认知，常见的答复甚是标准“我们非常重视质量管理、我们实施的是GMP、我们采用最严格的标准来要求”，跟老板逐步熟络后，他们才会讲他们的真实想法，“听说过质量管理的重要性，但不知道到底有多重要；我们现在这个阶段，有必要开始质量管理吗？知道质量管理这个理念，却不知道怎么入手，不知道什么时机切入最合适、不知道执行到什么尺度；还有诸如没有合适人选、时间不允许、资金不充裕”等等理由，这些说法听起来是不是有些熟悉？ 其实这也很正常，企业老板/主要负责人如果没有从事过几个成功的新药研发项目，必然对质量管理的重要性认知有不足，这很正常。 这种情况下，我们就需要“苦口婆心”地给老板讲道理（认知）。 1）无效的研发是最贵的，质量管理能提升研发的有效性； 2）质量管理是非常专业的事情，要由专业丰富的人来实施； 3）质量管理很费人费钱，需要配置足够的资源； 4）要给予质量负责人充分的信任并保持专业上的独立性。 退一步讲，如果认知实在提升的慢，也没关系，只要做到先找到胜任的质量负责人，并给予充分的信任，就算做好多一半了。
=== 3 === 质量管理，要从早从实从细
没有质量管理体系保驾护航的研发，就是“裸奔”。 做好质量管理工作，最好是公司注册成立的第一天就开始，其次就是现在。 质量管理，应抓早、抓细、抓实、抓好。 现行的GMP及其附录，可以作为很有效的工具，但不能生搬硬套。 质量管理，要用坚决的态度把必须做好的事项做好，也要用灵活的心态处理研发过程的多样性变化，更需要用智慧来辨识坚持和灵活的界限，而这个“智慧”就是合格的质量负责人应有的素质。
【干货部分】 早期质量管理实施建议： 1）组织架构和人员。主要的组织架构制定出来，厘清质量管理部门的位置和职能切入点；人员主要从招聘、培训等把关，必要的岗位可以采用上岗资格认证的形式； 2）仪器和设备。从编制用户需求（URS）入手、到厂家型号的选定、合格供应商的选择、采购流程、设备到货后的3Q、使用培训及标准化（SOP）、设备使用记录模板、设备档案管理、维修保养规则、定期校验规则等，仪器设备应实行台账管理等； 3）原辅料及耗材。梳理原辅料及耗材的种类并编制清单，梳理关键质量参数，编制可接受质量标准、遴选规格品牌厂家供应商形成白名单、采购流程、效期管理、台账管理等； 4）仓库管理制度化。包括物料的入库、检验、放行、出库、盘库等制度，仓库的安全合规管理也很重要； 5）档案管理制度化。包括档案的分类、档案生成、归档、借阅、复制、销毁等制度，档案的安全保密管理也很重要。 6）厂房设施（如涉及）。从设计需求、全套竣工图纸、建设过程档案、4Q、性能验证、常规运维制度、档案等，如涉及净化车间或PCR实验室，还需符合相关要求。 7）必要的资质申办。如生物安全等级认定、压力容器使用许可、管制化学品采购资质等； 8）必要的物品准备。如实验记录本、记录模板、管理用具等； 9）质量管理方针政策。初步制定质量管理目标、方针、整体及分年度计划等； 10）厂房/实验室安全运行。包括人员安全、财物安全、环境安全等制度建立及有效运转。 质量管理体系包罗万象，还涉及众多的学科和专业，挑战性很大，并且质量管理没有最好只有更好，对于初创型企业，不可能一蹴而就，也不可能一劳永逸，只能从宏观上管控大方向，抓住主要矛盾和当前急需、从微观上抓细抓实，聚沙成塔，扎扎实实向前推进，质量管理早启动一天，早做好一个细节，都是重要的。
=== 4 === 质量管理的尺度要拿捏好
质量管理的尺度，要实事求是，需要警惕左、防止右。 实事求是指的是要根据项目的实际所处的研发阶段、企业的现有条件、人员团队等具体情况来开展质量管理。 警惕左、防止右指的是不要不贴合实际提出非常严苛的质量管理要求（左），也不能把该纳入质量管理的事项放任不管（右）。 从成熟药企出来的质量负责人，容易偏左，采取的方式方法比较超前于企业的当前研发阶段和激进，效果也不一定好，所谓过犹未及。 质量负责人的权限偏小或话语权偏弱，就容易出现右的结果，很多该纳入质量管理范畴的事务，没有推动或效果不佳。 拿捏好火候，是个技术活儿，也是考验质量负责人智慧和成熟度的。
【干货部分】 防右指南 1）早期研发阶段，质量管理的核心是做好数据真实性、完整性、可追溯性，并在此基础上确保核心工艺设备和检测设备处于良好的状态，使产出的数据和结果可信赖； 2）进入到CMC阶段后，在做好1）所列事项的基础上，增加物料管控、环境影响因素的管控、逐步引入偏差分析调查工具和风控工具，用以提升工艺和检测的耐用性； 3）拟开展非临床试验前，除了前两项所列事项外，要推动工艺过程、检测方法、可接受标准的基本定型，引入指令系统，使药学样品的生产逐步程式化； 4）很多细胞治疗药物会开展IIT，除了前三项所列事项外，开展IIT所用的样品，应该达到注册临床的水准，要确保样品的安全有效质量可控，换句或说，实施IIT的阶段，就没有左的嫌疑了，尽力做到最好； 5）利用好仪式感工具。质量管理的实施，常常需要抓手，对于研发进度的质量管理，“研究报告”就是好的仪式感工具好的抓手，推动研发重要节点的书面总结，可以起到良好的效果。 质量负责人可以去推动诸如《立项报告》、《成药性研究报告》、《工艺手册》、《质量手册》、《非临床有效性研究报告》、《非临床安全性研究报告》、《临床方案》等标志性文件的撰写审核生效等工作。 质量管理工作的好坏，最终还是以是否有效推动项目的研发作为评判标准。
=== 5 === 与CDMO打交道，更离不开质量管理
选择与CDMO合作是细胞治疗药物开发时的重要选择。选择与CDMO打交道，质量负责人的重要性更加凸显。 细胞治疗药物的持有人（甲方、MAH方）与CDMO（乙方、服务方）在推动项目成功方面目标是一致的，但细分的诉求还是有所差别的，如何在合作中厘清双方的责任，保证项目合作中“按时、保质、保量”地完成既定任务，横跨甲方乙方的质量管理、质量保证工作就显得更为重要，这时候特别考验质量负责人的能力。 关于甲方和乙方的合作，可以参考笔者另外一篇文章（MAH & CDMO，一对儿欢喜冤家）。 希望细胞治疗药物的初创企业，能在与CDMO合作过程中，能顺利实现最初的目标和愿景。
结论： 质量负责人是药物研发团队的重要组成人员，对于项目的研发起着举足轻重的作用，希望企业给予足够的重视。 衷心希望和乐见每一个有潜质的项目都能顺利完成研发。
【后记】 本文基本成型后，先发给一个老哥过目，老哥也是业内相当资深的人士，看完后说，写的啰啰嗦嗦一大堆，不就是四句话嘛！ 1）企业初创时，就应该有质量负责人； 2）老板明白质量管理的重要性当然好，不懂能听从专业意见建议也可以； 3）质量负责人要知道怎么干、也有能力干好、还要懂得拿捏尺度； 4）质量管理很费人费钱，老板要舍得匹配资源。 我笑着回应说，甚至可以归纳为一句话，初次闯入细胞治疗药物研发的企业，需要质量负责人来保驾护航。 老哥说，对！
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