原创 | 细胞治疗产品生产过程中的若干污染控制建议

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《细胞治疗产品生产过程中的若干污染控制建议》

作者：萧若凡

CAR-T细胞治疗作为一种新兴的高尖技术，在不断地探究与摸索中逐步走向成熟，终于在2021年喜迎商业化。复星凯特的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）于2021年的6月获批上市，是中国首款批准上市的细胞治疗类产品，实现了CAR-T细胞中国市场零的突破，预示着中国的医药行业跨入了新的里程。

在细胞治疗产品（如CAR-T细胞）生产过程中，鉴于供体的可变性及可能含有传染性疾病的病原体，且培养过程易导致污染，故尤其关注防止颗粒及微生物污染。特别是在细胞治疗产品上游的关键工艺，在设计工艺流程时，建议设计一个封闭的、或功能封闭的制造过程，以降低产品污染的风险。在细胞治疗产品的整个生产过程中，对洁净环境的控制、一次性系统的使用、对生产及培养设备的选择等更是有着严格的合规要求。

一、抛弃型工艺解决方案

首先，可选择使用抛弃型工艺解决方案，可以降低微生物污染和交叉污染的风险，满足无菌化的要求。直接接触细胞治疗产品的无菌耗材应当尽可能使用一次性材料，并且所使用的耗材必须要经过严格的筛选，在开展耗材适用性和生物安全性评估，以及基于风险评估开展充分的耗材相容性和密封性的研究后，才能投入生产中使用。

二、生产及培养设备污染防控

再者，对于生产及培养设备来说，更加需要严格把关。比如设备的外表面应易清洁，尽量没有清洁死角，同时耐受消毒剂及灭菌剂；其次，设备使用时应兼具产品及使用者的生物安全需求；最后设备运行过程和操作过程中，应降低甚至避免对洁净室的洁净环境的影响，确保生产环境符合要求。
在GMP附录细胞治疗产品第六条中提到：生物安全企业应当建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入或传播病原体。

生物安全柜，作为提供B级背景下的A级环境的重要设备，它可以在细胞治疗产品的生产过程中有效地实现污染防护的功能，既可以保护产品免受到外部的环境颗粒以及微生物污染，也保障了操作者的安全。

生物安全柜：人工操作过程最长，有以下几点建议

1、安全柜安装位置

空气通过前面开口进入生物安全柜的速度大约为0.45m/s。这样速度的定向气流是极易受到干扰的，包括人员走近生物安全柜所形成的气流，送风系统调整以及开关门等都可能造成影响。故安全柜的安装位置需要充分的评估各方面影响因素，后续使用过程中才会更好的保护好产品和人员。

2、安全柜的人员操作

生物安全柜如果使用不当，其环境控制就可能受到影响。操作人员在进出安全柜时，需要维持开口处气流的完整性。要在开始生产前将所有必须的物品置于安全柜内，以尽可能减少进出安全柜的次数。

3、安全柜内物品放置

安全柜的进、排风口不能被仪器、设备或其他物品阻挡，放入安全柜内的物品应采用无菌过氧化氢或70%IPA来消除表面污染。

4、安全柜的操作和维护

在开始工作以前以及完成工作以后，应至少让安全柜工作5分钟来完成“净化”的过程。所有维修工作应由有资质的专业人员来进行。操作中出现的任何故障都应该报告，在再次使用前进行维修和确认。

5、安全柜的清洁和消毒

在每次使用前后按照企业规定的清洁消毒流程对安全柜进行清洁消毒才能最大可能的保障安全柜发挥“才能”。

培养设备：如CO2培养箱

置于产品生产环境中的CO2培养箱，可以为细胞提供稳定的培养环境条件，保障产品的质量。培养箱的开关门及排风均会对其放置的周边洁净环境有一定影响，建议在前端设备选型时注意，并在设备进入到使用环境后注意维护及控制，从而保证设备不会对外部洁净环境造成破坏。特别注意的是培养箱内部的环境建议等同于B级洁净环境，使得开闭门时内外洁净级别一致，同时设备运行过程散发的排风颗粒应在硬件设计上有所控制，使其满足使用环境的需求。

总结：

在细胞治疗产品生产过程中，一次性系统和设备的严格筛选和结合使用，可以有效避免产生交叉污染。同时通过公用系统及相应的设备设施保持对洁净环境的严格控制，与之结合，相辅相成，互相促进，才能保证良好的无菌环境，将细胞产品生产过程中的污染风险控制在最低水平。

hellozijia

谢谢版主分享

wuzi123456

感谢分享！！！

cpucat09

总结的非常好，很实用！

zzy012345

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delin

写的很好，谢谢

Maria2015

Thanks for sharing.

judiefei

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