GMP最新版细胞治疗产品附录浅析：如何理解危及患者生命情况下的风险放行

plablack

前言

    以CAR-T为代表的细胞治疗产品因其个性化程度高、批间差异性大、批产量有限等特点，在GMP合规性方面与传统生物制品有较大的差异。为了更好的解决细胞治疗产品GMP监管中存在的诸多新情况、新挑战，国家药监局自2017年末颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》为起点，一直在快速完善相关的法规与指导原则的建设，以期做到对细胞治疗行业的GMP相关问题有章可循、有据可依。而于今年1月6日由国家药监局综合司发布的《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》（下文以“《细胞治疗附录》”代称），无疑是国家局在细胞治疗行业监管中做出的又一实质性举措。

    《细胞治疗附录》第一次发布为2019年末。此次发布距上次一年有余，这反映了国家局对《细胞治疗附录》的慎重态度，并且间接提示了上版附录仍未成熟，尚有部分问题需要进一步斟酌与调整。通过前后两版《细胞治疗附录》的对比，我们可以管中窥豹的了解到国家局对细胞治疗行业GMP的监管思路和关注点。鉴于此，本文将以2022版与2019版《细胞治疗附录》关于“危及患者生命情况下的风险放行”这一问题的前后差异为切入点，对相关问题与政策变化进行说明和剖析，以供业内同行参考与交流。

危及患者生命情况下的风险放行

    危及患者生命情况下的风险放行是由细胞治疗产品高度个性化的特点所引发的一个新情况，在传统生物制品的GMP监管中鲜有涉及。以目前最常见的CD19 CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）为例，由于CAR-T为自体产品，需要采集患者自体免疫细胞作为生产起始原材料，之后方可开始产品生产。而这就带来了一个时间差，即患者在确定需要接受CD19 CAR-T治疗之后，仍需等待至少3~4周的时间才能真正的接受治疗。这3~4周包含了生产时间10-14天、质控时间7~14天、以及生产场地与医疗机构之间的物流往返时间。而临床上，ALL患者是有可能出现疾病爆发式进展甚至危及生命的情况的，因此并不是每个患者都能平稳度过这关键的3~4周，生产进行到一半时患者已然生命垂危的情况时有发生。此外，在真实世界中，3~4周的延迟已经属于较为理想的情况。由于生产不顺利、生产-临床之间衔接不畅、不可抗力（如极端天气、疫情爆发等）导致物流延迟等原因，部分患者可能需要等待更长的时间。事实上，诺华公司的上市产品Kymriah（一种用于治疗白血病和淋巴瘤的CD19 CAR-T）就曾因患者入组至回输的平均间隔长达54天而被欧盟药品管理局（EMA）列为concern。

“二选一”的道德困境

    这引发了一个近乎于道德困境的局面：如果患者急需CAR-T救命，而CAR-T的生产与质控流程尚未完成，我们是应该允许对CAR-T产品进行风险放行以拯救患者生命，还是罔顾患者生命垂危的事实、按部就班走完全部流程？

       具体说来，危及患者生命情况下的风险放行包括以下3种情况：

• 生产完成，但质控尚未完成。这种情况常见于无菌检测与复制型慢病毒（RCL）检测，因其耗时较长（无菌药典法需14天，RCL细胞培养法需28天）；
• 生产完成，但某个有效性相关质控项未达标，而时间或生产起始原材料存量不允许再进行新一轮的生产。这种情况常见于细胞活率、细胞杀伤力等。例如，放行标准规定冻融后细胞活率需≥70%，而某批次产品实测活率为65%，且其余指标均符合放行标准。
• 生产尚未完成，但细胞数量已经可以满足回输。例如，工艺规程规定生产周期为8-12天，但某批次细胞长势极佳，在第5天甚至更早即满足生产目标，但在该时间点收获没有任何工艺数据支持。
  

    对于这个问题，细胞治疗行业内一直存在着不同的声音与解决策略。对于第一种情况，FDA与我国药监局都曾与企业及行内专家展开过多次讨论，以论证是否可以接受更短时间的无菌检、推迟或免除CAR-T成品的RCL检等问题，以及放行后还需实时何种风险控制措施。而对于第二种情况，笔者曾经供职的CAR-T发源地宾夕法尼亚大学卡尔·朱恩实验室，就曾专门制定了一系列SOP，规定了产品在不满足放行标准的情况下进行风险放行的数种具体情况，以及相关的审批流程和风险控制措施。但是必须指出，这些具体情况仅限于有效性指标不满足放行标准，而不包括安全性指标。

另一方面，以患者主治医生为代表的临床方面，对风险放行的态度又有所不同，且总体更偏激进。例如，白血病小女孩Emily Whitehead的主治医生Stephan Grupp博士就多次以individual IND、同情性用药等监管途径从FDA那里为自己的患者争取到了使用风险放行产品的机会，从而“合理合法的让自己的患者用上了不合格产品”。他也多次公开呼吁应放宽CAR-T类产品的监管，并在顶级学术期刊上撰文要求调低Kymriah的某些放行标准，尝试以“釜底抽薪”的方式解决风险放行问题。类似的，由于国内早期曾按照第三类医疗技术对CAR-T类产品进行监管，当时部分细胞治疗产品的放行标准并未达到目前的严格程度，但在临床上的确为一些患者带来了显著的临床获益，因此国内也有业内人士持有与Grupp博士类似的观点，认为细胞治疗产品的监管“可以弹性更大一点”。

《细胞治疗附录》的相关内容

       新旧两版《细胞治疗附录》对于危及患者生命情况下的风险放行方面的规定具有较大的差异。在2019版中，总体来说是允许在经过慎重评估后风险放行的，并且对评估方式与内容也进行了较为详细的规定，例如：

      第二十二条【供体材料放行】如遇危及患者生命的紧急情况，企业应当联系医疗机构，经医疗机构评估和患者知情同意，并获得医疗机构书面同意，同时经评估无安全性风险时，可按规程对自体供体材料进行风险放行。

    第三十七条【有条件放行产品】发生危及患者生命的紧急情况而必须提供检验结果未达到放行质量标准的产品时，企业应当联系医疗机构，获得医疗机构书面同意和患者的知情同意书，并经企业专人医学评价，认为患者用药的受益大于风险，且产品的安全性指标符合放行质量标准的，可有条件放行该批产品。

可以看到，2019版《细胞治疗附录》是认可风险放行的情况，并且总体思路与宾夕法尼亚大学的思路类似，即强调三个前提，一是危及患者生命，二是安全性指标必须达标，三是患者受益大于风险。

但是，在2022版《细胞治疗附录》中，上述条目被全部移除。也就是说，如果2022版《细胞治疗附录》最终通过并实施的话，风险放行将不被允许，即使在患者生命垂危的情况下。而这让人不由得联想到2021年2月CDE颁布施行的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》中关于入组标准的相关内容：

    对于自体来源的免疫细胞治疗产品，病情进展迅速的晚期或病情严重的受试者可能……无法等待免疫细胞治疗产品的制备时间（通常需要数周）……因此，在免疫细胞治疗产品的临床试验中，选择纳入特定疾病研究的适当受试者

    将《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》与2022版《细胞治疗附录》进行对照后不难发现，两者关于危及患者生命情况下的风险放行的想法是相互印证的。两份文件都在传达着同一个含义，即企业不应该去考虑如何合理合规的进行所谓的“风险放行”，而应该从根本上避免“患者生命垂危、急需CAR-T救命”这种情况发生。换言之，如果某个患者的病情评估为可能无法坚持到CAR-T生产与质控结束，那么从一开始就不该为这名患者生产CAR-T产品，而非等到生产进行到一半的时候再去寻求某种曲线救国式的对策。

到底该不该风险放行

    考虑到《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》颁布在前，2022版《细胞治疗附录》移除危及患者生命情况下的风险放行的相关内容其实是有其必然性的。毕竟，GMP是药品行业付出了血的代价之后凝结而成的宝贵原则，“反应停”等诸多药品安全事件至今仍是国内外药学教科书的必讲内容。如果不从源头解决问题，而坐等情况发展至“患者生命垂危、急需CAR-T救命”之时再去要求企业和医院进行“人命要紧还是GMP原则要紧”的二选一难题时，无论怎么选都是错的。另一方面，如果我们从法规层面认可危及患者生命情况下的风险放行，那么在之后的实际监管中很难保证这一规则不被滥用。如果我们看过2018年的热播电影《我不是药神》，那么我们就会知道，这并非是我国监管机构第一次面对这种二选一的道德难题。从长期来看，产品质量与合规性无法保证，不仅会损害企业的利益，而且最终也会损害患者的利益。因此，2022版《细胞治疗附录》移除相关条目，是有其必要性与现实意义的。

  不过，我们也必须看到，CAR-T为代表的细胞治疗产品具备着个性化程度高、批间差异性大、批产量有限等传统生物制品所不具备的特殊之处，而正是这些特殊之处造就了“危及患者生命情况下的风险放行”这一现实问题。因此，仅仅通过法规规定不允许进行风险放行、并且要求此类患者不要纳入CAR-T治疗范畴是不够的。问题并没有得到解决，而只是转化为了另一种形式、或者转移到了另一个环节。比如说，在实际操作中如何才能判断某个患者是否属于“病情进展迅速、无法等待免疫细胞治疗产品的制备时间”。“病情进展迅速”是一个医学问题，而“细胞产品制备时间”则是一个生产问题，这两个问题在现阶段都很难被准确预测。因为CAR-T最常见的适应症ALL就是一种很容易出现病情迅速进展的疾病，而CAR-T生产批间差异性大的特点决定某一具体批次的生产时间很难捉摸。退一步讲，即使可以预测，那么由谁来最终下这个判断，临床方还是生产方，或者一个临床与生产代表共同组成的专家委员会，又或者企业需要专门培养一批既懂临床又懂生产的专业人员（这里牵涉到细胞治疗行业的另一个根本性问题：生产-临床之间的沟通联动，新旧两版《细胞治疗附录》对此问题也有所规定，但与本文主题相差较大，因此不再展开论述）？因此，仅仅是移除危及患者生命情况下的风险放行的相关内容、或者规定“风险放行是不允许的”仍然是不够的，我们还需要更进一步的政策、法规、制度与质量体系的建设来配合，才能最终实现我们的目标。而这也需要监管方、生产方、临床方相关专家的通力协作与积极沟通，在实践中去寻找化解“危及患者生命情况下是否允许风险放行”这一道德困局的真正的破局之道。

nilou

临床阶段和商业化阶段的风险管理水平是不一样的。
临床阶段的病人一般都是没有其他治疗手段，活不了几天的病人，对患者有益的情况下，做风险放行是可取的。对患者和研究者都是有益的。
这也符合药品管理法中“同情用药”的原则。
产品商业化之后，产品做为二线或者三线疗法，病人不再是没有希望的患者，需要慎重考虑患者的收益，不能仅仅通过简单的风险放行来决定一个人的健康预期。
实践过程中碰到的主要是无菌检测没有完成，患者又等不及了的情况吧。
目前的快速无菌或者提前取样的策略基本可以解决这个问题。
但如果是疗效指标达不到放行标准，个人建议还是该怎么办就怎么办吧，不合格的产品，注射给病人，这个风险谁也承受不起。
技术能够解决的问题就不是问题，解决不了的问题，说明技术没有成熟，产品本身就是有问题的。

姣妹崽

分析得透透彻彻的，赞！
近几年，CAR-T细胞的制备人员在努力的尝试如何缩短生产时间，如何和控制批间稳定性，如何将高瘤荷细胞养好。CAR-T细胞的质控检验技术也在不断探索，检验时间，检验用量等，综合多方面的进步，技术的可及性提高，患者的安全性提升。

一袭白衣

分析得很好，学习了！但这目前确实还是存在两难的问题，不会因为法规不允许这问题就不存在

luckylala

这篇写的非常好！我是蒲公英生物板块的负责人杨清，想跟您联系一下，我私信您信息了，谢谢！

蒲公英

难得一见的好文，理解透彻，分析到位

个人观点：

临床阶段，根据药品管理法，收益大于风险，符合伦理在知情情况下，可以风险使用，但产品既然已经审批，说明从患者到患者的全部过程得到了验证和批准，而企业既然享受到了商业化的收益，就应该承担商业化过程带来的风险，而这部分风险，则不应该转嫁到患者。毕竟，在新药品管理法中，已经对持有人的赔偿能力是经过审查和认可是提出明确要求的，所以，这部分商业风险，企业应该全部承担，因为，企业也获得了商业化的收益

蒲公英

nilou 发表于 2022-1-27 14:14
临床阶段和商业化阶段的风险管理水平是不一样的。
临床阶段的病人一般都是没有其他治疗手段，活不了几天的 ...

这部分风险，应是企业有责任和能力承担的，因为企业已经得到了商业化的收益。

而且在新药品管理法中也有这方面的要求，企业申请注册时候，应该就对其风险防控及责任赔偿能力进行了审查，既然批准了，就说明风险防控和责任赔偿能力是具备的，也得到了认可，因此，这部分风险，就不能转移给患者

davidzjy

其实换个角度思考 通用型异体cart解决的不就是这些问题带来的风险么
当然 所谓通用型异体cart有自己的问题和新的风险 比如年前目前进展最快的allo cart临床试验被FDA叫停的事件
但至少这个版本的法规没有涉及这方面的细节

Reply1996

如果确实需要风险放行或者有条件放行，是哪个部门来提放行的申请？

oО星辰﹏

谢谢分享         

hanershaoye

写的精准到位

什么都不要

分析透彻，谢谢老师

hhgzymf

深入透彻，赞一个     

小猪吃你

好文，点个赞

学习工程师徐工

政策风险一直是这个行业最大的风险