《蒲答》论坛问答一周精选（2021年04月28日-2021年05月03日）

王小妞

《蒲答》论坛问答一周精选（2021年04月28日-2021年05月03日）

遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。

本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核。

栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。

PS：诚招冠名商！

1、[生产管理]关于天平的几个问题？

问：1、天平的最小称量量，指的是所称物质净重的称量量。那，最大称量量是指的净重还是毛重呢？好像没有查到相关资料。2、关于天平的准确度级别，有什么法规规定吗？我知道可以根据计算检定分度数来确定，我们企业是通过先确定天平最小称量量和实际分度值来计算的，这样对吗？总感觉流程似乎反了。3、天平使用过程中，允许多分度切换吗？比如本来是0.1mg精度显示，因为称量需要，改为0.1g精度显示，更改前仅需要重新校准就可以吗？4、如果某物料超过天平最大量程，需要分多次称量，大家的记录都是如何记录的？称量结果打印如何体现？

答（论坛ID：xhy87729）：1、最小和最大称量都是指天平的固有属性，买回来天平的铭牌或者说明书都是有的。另外对于最大称量，比如天平最大能称1000g，你放个东西400g，去皮后虽然显示还是0，但是只能称600g了，不会还是1000g。

2、天平的准确度也是天平的固有属性，参见第一个回复，铭牌上有的。

3、允许，按照你称量的范围进行校准即可。

4、多次称量，把每次称重结果打印出来就好咯，相应的记录做好，最后求和得出最后重量，没有问题的。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=639584&fromuid=317917

2、[合成]原料药工艺再验证取样检测点及频次必须和首次验证时一致吗？

问：这回原料药是验证周期到了之后的再验证，期间没有发生变更，有没有指南规定在验证的取样点个频次？

答（论坛ID：飞凌大圣）：再验证周期内没有发生变更，做在验证相对简单一些。

1、针对在这个验证周期内，生产过程出现的偏差以及由偏差引起的CAPA，还有检验中的OOS和OOT等，再验证周期内哪些相关文件升级了，供应商是否有变化，等等，结合这些你需要做好再验证的风险评估，根据风险评估来确定做好再验证方案。

2、对于你所谓说的未发生变更，有点绝对了，不变是相对的，变则是绝对的，只是变化的幅度在你可接受的范围内而已，所以针对缓慢变化的参数，要引起重视。

3、验证方案做好之后，一定要让一线员工审核，他们是最有发言权的，确认之后再培训、实施，要不然中途会出现各种“意想不到”的问题。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=643229

3、[质量控制QC]关于立式蒸汽灭菌器验证问题？115℃，15分钟/20分钟？

问：我们公司立式蒸汽灭菌器验证，115℃我们主要用于培养基（麦康凯琼脂115℃20分钟、沙门增菌培养基115℃15分钟）的灭菌，灭菌温度和时间是参考的厂家的，但是如果以115℃进行验证，F0值标准是多少？有没有什么参考文件？

答（论坛ID：菜鸟懒飞）：两个时间的都做，将温度验证设备中F0值的标准设定为115℃为基准，目的是查看是否累计115℃下的F0值是否满足15min或20min。2、既然是115℃，温度范围需要注意，升温和灭菌过程中不宜超过115℃+3范围内吧（+3是参考121℃灭菌，建议值，能控制在115℃更好）。F0值大于8一般是降低微生物负载的，115℃20min是达不到要求，有枯草芽孢杆菌的生物指示剂115℃的，是可以用生物指示剂挑战的，这种保证分布温度在115左右就行。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=640163&fromuid=317917

4、[无菌&限度检查]微生物疑难问题？

问：菌种确认应该再传代前做还是传代后做？感觉两者都有一定道理，有无明确规定？是不是每次配制菌悬液都必须先平板计数再做试验？或者配制好菌悬液之后直接做试验，同步倾注平板计数？再或者制定一个固定流程，验证后不每次计数？

答（论坛ID：lilian2007177）：1、做个验证，测一下你所使用的菌液制备程序下的微生物生长曲线，安排不同的人，不同时间进行接种和稀释，同步计数，就可以得出来你平常需要用的菌稀释级是多少，以后试验的时候稀释到目标稀释级，同步进行菌落计数就行了；我家省院也推荐的这个方法，比较简单实用；2、还有个比较麻烦的方法就是根据生长曲线OD值，每次稀释前都测测OD，然后根据曲线算出来大约怎么稀释，然后同步使用和计数，这个方法每次要测OD，比较麻烦；3、以上两个都没有的情况下，估计你只能每次试验都同步做好几个稀释级了。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=639923&fromuid=317917

5.[体系]检验记录与规程项目不符？

问：公司做了一次产品注册的现场体系核查，检查发现：1、样机原材料进厂检验时，检验记录里的项目在检验规程里没规定。2、而检验规程里规定的项目，记录中却没有。该如何分析原因及制定纠正措施？

答1（论坛ID：feignte）：充分说明检验人员不看规程就做试验写记录，报告人员（如有）不看规程就出报告，而且都做到不到有效的复核。充分说明设计转换时文件没人审核。全是飘着的。自检发现还好。正式审核小心从头撸到尾。赶紧做一次产品主文档全面的复核，从技术要求到规程到记录到报告，包括检验和生产。另外也建议核对下设计开发中追踪矩阵。

答2（论坛ID：孤独的漫游）：说简单也简单，说复杂也复杂。简单处理：①按规程重新检一次，②重新制定一个原料标准，就说是有2个验收标准，记录发错了；复杂处理：①原料隔离，②该原料生产的产品隔离，③系统偏差，对所有原材料检测进行再确认。④纠正与预防，⑤罚款。

答3（论坛ID：宏哥）：存在问题：不按体系文件执行，纠正措施：1、暂停问题涉及类型、批次原材料的使用，待确定正确的物料质检标准后安排重新质检；2、评估问题涉及原材料对样机的影响；预防措施：1、文件评审、发布流程重新梳理、宣贯；2、组织文件回顾，排查其他文件是否存在类似问题。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=639900&fromuid=317917

6、[研发注册]工艺验证就是PPQ（工艺性能确认）吗？

问：工艺验证就是我们所说的PPQ吗？如果拆开来，工艺性能确认好似是工艺的PQ，那么可以这样理解吗？如果是这样的话那是不是说PPQ是工艺验证的一部分？

答（论坛ID：restart）：PPQ是工艺验证的一部分。工艺验证被定义为“在工艺设计到商业生产的全过程，不断收集和评价数据，以建立科学证据，证明工艺能够始终如一产出优质产品”，适用于API和制剂产品。指南将PV划分为三个阶段：第1阶段：工艺设计（Process Design）：从工艺开发和放大过程中获得知识，从而确定商业生产的工艺。经常运用QbD、DOE（试验设计，Design OfExperiment）等方法。

第2阶段：工艺确认（Process Qualification）：分为2a和2b两个子阶段。2a阶段类似于原有概念的设备设施确认，2b阶段又称为工艺性能验证（PPQ，ProcessPerformance Qualification）类似于原有概念的“3批验证”，但新指南取消了“3批”这一黄金标准，要求企业根据风险和统计学依据制定恰当的批数要求和接受标准。通过2b后，产品即可投放市场。

第3阶段：持续工艺验证（CPV，Continued Process Verification，注意与Continuous Process Validation区分，后者一般指连续制造工艺的验证）：分为3a和3b两个子阶段。通过2b后，产品尽管可以投放市场，但对于高风险、工艺能力低的关键工艺参数，需要维持2b阶段的高强度取样（即3a阶段），直到有足够的统计学证据证明变异可控且可接受，才能转为正常的取样频率（即3b阶段）。一旦发生重大变更，可能需要回到第1阶段重新开始整个流程。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=640064&fromuid=317917

7、[疑难问题]辐照灭菌国标GB18280.2疑问？

问：辐照灭菌标准GB18280.2中“9.2多生产批使用VDmax25的程序”和“9.3单生产批VDmax25方法程序”：1、除了取样量的区别外还有那些区别？

2、使用9.2或9.3有什么前提吗？（如果没有的话，大家直接选择单生产批9.3进行辐照剂量的建立就好了，这样可以节省至少20件样品啊）？

答（论坛ID：xincheng186）：我们是选择的多生产批的方法。关于这两个方法我是这样理解的：采用单生产批建立方法只适用于计划采用25kGy对单一生产批进行辐照处理，但是为了证明产品经25kGy的剂量处理后SAL能够满足要求，所以在采用25kGy处理前仍需要先进行剂量确认，只是这个确认只针对特定的这一批产品，后续生产的其他批次的产品是不能直接采用25kGy进行灭菌的，在采用之前还是需要进行额外剂量确认；多生产批当然就是我们常规理解的灭菌确认，确认后后续的产品只要生物负载满足要求，没有影响灭菌效果的变更都可以根据灭菌确认报告输出的参数进行灭菌处理，不需要采用额外的剂量确认。如果感觉我说得不是很清楚的话，你可以看看7.3.1和9.3.1里面特别强调的单一生产批，这样会更容易理解一些。另外就是辐照灭菌需要每个季度进行剂量审核，采用VDmax方法在剂量审核的时候有很大的优势，可以减少很多样本量和实验成本。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=639974&fromuid=317917

8、[质量保证QA]生产过程中异常情况的处理？

问：对于生产中遇到的各种异常状况，有没有一个高度概括的处理思路呢？

答（论坛ID：feignte）：从以下几个方面进行分析或挑战，问题很快就可以找到原因了。

先问发现的人，你为啥没早发现，以前干嘛去了。

再问巡检/现场QA，你平时在干嘛，这些都不知道？啥，刚出现？要发现潜在问题，懂，会？

然后再怼生产，你们车间咋管理的，文件咋写的，设备咋维护的。

生产要是提出一个原因，就接着怼，为什么不早说/不早解决，提前干嘛去了？啥，已经在改了？我咋不知道，你们处理问题不用报的吗？那谁巡检/现场QA也不说？

然后让生产/设备/工艺调查，点名让巡检/现场QA跟踪和处理。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=639875&fromuid=317917

9、[其他]约的含义？

问：“约”在制药行业里，对“约”有没有约定俗成的范围？比如约5000，5000±10%在不在范围之内？

答（论坛ID：zjs0536）：中国药典的凡例中有明确规定，参照执行即可。

链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=639807&fromuid=317917

寂寞雨中行

学习一下了

木叶忍者

最后2条链接是不是放反了？