RA常见20个问题解答——头脑风暴

大黑

此文分享给大家的是4月注册圈交流群问题解答(三)
有更好的解答方案，欢迎文章末尾进行留言~欢迎指正

1. 2021.4.2 稳定性研究

Q：请问一下各位，这是哪里有这种说明么，储藏条件25度，稳定性要做到30？

A：基本原则做高可批低。

Q：制剂好办，平行对比，不比参比差，考虑药典以及ICH就可以了，原料怎么办？

A：原料我觉得按照自己产品实际情况进行稳定性研究，在什么条件下稳定就定什么条件就可以了，但是可能同时要考虑自己和客户仓库贮存的方便性，综合考虑定什么条件合适。

综合考虑产品质量目标，运输贮藏成本

2. 2021.4.2 药品信息查询

Q：请教一下  现在cde网站上在哪能找到审评报告？

A：http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service#

3. 2021.4.2 注册法规

Q：请问：药品上市许可持有人变更获批后实施时间也有6个月的过渡期吗？

A： 可以批准了就实施，不超过6个月就行

Q： 过渡期内，原持有人是否还可以生产销售产品？过渡期内是单方生产销售产品，还是可以双方生产销售产品？

A：持有人变更，生产企业不变，只不过批准之前持有人是原持有人，批准之后是变更后的持有人。

Q：是的，就是批准后的过渡期内是怎样执行？

A：我理解已变更批准为界限，原持有人应该不能生产，但是6个月以前持有人生产的还可以销售吧？

4. 2021.4.5 变更

Q：）请问各位老师，1变更生产地址和生产范围，2原址或异址新改建生产线，以及3变更生产场地，这三者是什么关系？

A：

1，A地变到B地，A范围到B范围
2，A地里新建a楼
3，A地里从a楼搬到b楼
个人理解

5. 2021.4.6 原料药

Q：各位老师，请教一下。我们有一个原料药，2019年报的单独审评审批的原料药，先进入发补阶段。另外在2021年报了一个制剂，是跟这个原料药关联的，现在还在排队阶段。那我们的发补资料中要体现关联制剂的信息吗？

A：我觉的不用。

6. 2021.4.6 注册法规

Q：各位老师好，我想知道 “不允许跨境持有”是在哪个法规里规定的？

A：药品生产监督管理办法里面说的，指定境内企业法人作为上市许可持有人。

7. 2021.4.6产品申报类别

Q：请教各位老师，双跨品种怎么申报的？已有文号的，如果在国家公布的非处方药目录中，就可以修订otc说明书申报么？新药能直接申报双跨么？

A：现在没有双跨了

Q：现在不能直接报双跨？必须是先处方再OTC或者直接OTC？

A：是的

Q：新药能直接申请OTC么？

A：要符合注册管理办法和相关法规要求才能直接提出OTC 申请

8. 2021.4.6 申报流程

Q：问一个问题 国际药品注册专员如果要咨询问题的话是给FDA打电话吗

A：境外申请人或者生产企业，可以通过美国代理向FDA咨询问题。一般是不支持境外申请人或生产企业直接与FDA交流的。

可以邮件咨询，根据具体问题有相关指南页面留有邮箱的。

9. 2021.4.7 产品申报类别

Q：临床研究用的化药参照药一次性进口，也是按120号文？走省局？就写"研究用参照药"，不出现“临床”二字吗？

A：be号直接进口，不用一次性

[《化学药品注册分类改革工作方案》政策解读（五）: https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhcjd/zhcjdyp/20190422095001264.html?type=pc&m=]

11. 2021.4.7 申报流程

Q：BE备案之前必须通过伦理审查吗？

A：备案平台上有备案信息表，可以看下要上传的附件

备案要过伦理的，这两天刚看了法规画过图

 备案需要提交伦理批件

12. 2021.4.7 药品信息查询

Q：请教下各位：前提是：地塞米松磷酸钠注射液国家已发布两个参比制剂（美国橙皮书国际公认的同种药品Fresenius kabi 公司和英国Aspen未进口原研药品），查询国外信息可知美国默克在1959年10月首次上市，很多地方公布为原研，现已退市；而日本Aspen于1959年11月上市；问题是：英国Aspen原研与默克原研是不是有什么技术关联才公示其为原研的啊？我现在没有找到可支持的信息。

A：查下汤森报告吧，也许里面就有信息了。

Aspen，这家公司一般是把原研药买来继续卖。

13. 2021.4.7 文件格式

Q：数据真实性声明，这个是注册资料的一块嘛？甲方问我们要一份 数据真实性申明， 这个东西是注册资料需要的还是只是甲方的要求？ 麻烦大佬回答一下？这个申明 是注册资料要求的嘛？ 有没有模板呢？我们是CRO。

A：是以前M1 1.13的真实性承诺么？现在的资料中取消了。

注册申报资料没有要求CRO提供数据真实性声明。

那就是甲方要求的，那随便出一个就行。我是怕是注册资料里面的，有格式模板的要求。

14. 2021.4.7 文件格式

Q：请教各位老师，原料药的申报资料每一个文档（包括图谱）都要弄封面吗？封面需要盖章吗？

A：需要，图谱是封面盖章即可。

15. 2021.4.7 申报流程

Q：请教一下，化药注射剂一致性评价申报和同品种增加规格是一起申报，还是分开申报呢？ 旧规格还要，旧规格和参比一致，新增规格也和参比一致

Q：）你们旧规格和原研规格不一样，临床用药规格一样吗

A：参比制剂有2ml/0.25g和4ml/0.5g，我们原有规格为2ml/0.25g做一致性，现在增加一个4ml/0.5g的。

你们试试同时提交，不用说等一致性批下了，再报增加规格的。你两套资料交上去然后看看。

16. 2021.4.7 申报流程、立项

Q：各位，想咨询下，一般增加新适应症的新药的非临床一般做哪些呀？改良型新药

A：我的理解是：如果新增加的适应症与原适应症所属类别差距较大，或者已上市药物原来非临床研究做的比较早，与现在审评要求有差距，可能要补一些安评。药代动力学也是和适应症有关，如果适应症差距不大，可能还是以药效为主，可能省一些安评和药动，可以考虑和cde探讨用一些已经有的国内外文献资料代替一些安评和药动研究。具体还是需要根据品种，咨询非临床专家和cde探讨。

这个要遵循case by case的原则了。看下原来做的非临床能不能支持这次拟新报适应症的临床用药人群了。

Q：可能也会在儿童用药方面

A：如果新增适应症是要在儿童方面的，而之前是没有在儿童应用的，那我个人觉得是要补充做一些非临床的。

Q：非临床应该要做的，具体做哪些可能要看看。做非临床对样品有什么要求么？中试样品就可以了吗？

A：比如要补充做，幼龄动物毒性@南京～注册仿制药～小e 

你问的这些问题比较宽泛了，有很多预设条件。建议还是私下找一些专业申报朋友咨询吧，所有回答都是需要背景信息支撑的。

Q：  嗯看到CDE的文章中提到了这个幼龄动物毒性

A：对于化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。对于中药和天然药物是有明确要求中试规模以上的产品。我的理解是，化学药的目前没有明确要求产品需要在车间进行生产，那就需要依据剂型和给药途径，进行风险评估是否需要在车间进行生产了。比如注射剂注射给药的，就需要我们自己评估微生物控制的情况，是否能满足非临床评价的要求了。

我们公司目前做的注射剂新药，非临床药品是在车间生产的

这类问题，一部分是申报问题，不过更核心的是立项问题。还是需要根据企业自身的需求、老板的想法，再结合现行法规及监管政策方向、临床、非临床等实际情况来综合考虑的。片面回答可能有误导或者误解，所以不好说太多。我个人建议还是找一些专业咨询公司或许熟悉的专业朋友去私下探讨比较好。

恩恩，是的哦，这些也都是个人观点哦。有疑问确实是应该和专业人员进行沟通和确认呢。

Q：是的，涉及立项，公司有2个项目苦于参比备案不上，欠缺拟上市临床安全有效性数据，各位同仁，老品种是不是不太好备案，你们怎么看呢？

A：最直接的方法拿着现有资料 去找cde官方途径咨询。既然你说备案不上，那就是cde已经给信号了啊。

既然企业也不想补充数据，说明也不好补，或者费用太高，与后续收益不对等，也存在很多不确定和风险。这就更不是申报问题了，属于企业战略和策略问题吧。注册人员也就是给个路径咨询和参考，想到这一步也就差不多了。

Q：嗯是的，这个在前期立项调研的时候应该做好工作，这两次参比备案发现CDE参比老师审评的角度并非仅仅参比备案要求来进行，也会关注立项问题。

A：我们也有项目遇到了这种问题，参比备案不上去，然后项目都已经工艺验证了。立项调研真的太重要了。

立项是个复杂、综合性强、系统性强、但是很有意思的事情。入行时我一开始做的就是立项调研，感觉很有帮助。大家做注册可以多思考从立项方面给企业提建议，要不到了后端，注册都搞不定啊。

17. 2021.4.7 产品申报类别

Q：老师，请问我们一般说的“改变药品管理状态”是指什么？

A：处方改非处方

Q： 或者也可以非处方改成处方？

A：我是这么理解的，就是这两种分类管理状态的变化

18. 2021.4.7 文件格式

Q：求助各位老师，就是我们在NDA申报的时候，我们在IND申报时提交的临床试验方案、研究者手册样稿、知情同意书样稿、统计分析计划样稿、数据管理计划样稿、风险控制计划样稿，这些还需要再提供一遍正式稿吗

A：需要再提供一份的，但是位置不同。例如，NDA的时候，方案是CSR的附件。

19. 2021.4.7 关联评审

Q： 想咨询下，一个国外原料药厂家给国内一家公司做了代理，但是我司做制剂的时候可以直接从生产厂家那边进口原料，后期在申报的时候，我可否直接跳过代理商，直接和国外厂家拿授权书，关联审评呢，这样合规吗？申报资料的时候，直接与国外原料厂家关联审评，不经代理，从法规以及后期合规性方面可行么？

A：要看代理的范围了，如果签的是独家代理，一般是绕不开的。一般都是国外生产商提供资料，代理负责翻译进行国内注册登记。代理在原料药登记过程中花费了很多的人力物力财力，不可能让你轻易的绕开。

Q：一般国外厂家理论上只会给国内一家代理吧？独家代理。一般原料药不同级别，口服级别和注射级别是无法在CDE上备案两个号的吧？

A：不一定的

可以在名字后面打括号备注下

Q：老师，您的意思我可以这样理解吗，也就是说同一个品种的原料药不同的级别（口服和注射）都是可以同时登记备案的吗？

A：你可以交２份钱，打个括号标注下级别

Q： 那就想着那个已有登记号的那个原料药，我们直接从国外那边买，之前都没有经过代理，想着后期原辅包关联能不能用那个号，授权书是原料厂家给吧，不会由代理这边来

A： 应该是看原料工艺，如果口服和注射工艺不同，需要2个登记号，比如无菌原料，涉及到除热原，无菌等，GMP环境也是不同。如果工艺完全一致，质量标准也一致，没有必要2个登记号。

Q：刚登记一个注射级，老师就说只能一个。有一个级别是另外一个代理登记备案的，现在我们想重新登记备案注射级，CDE老师说要撤销之前那个。

如果只登记备案一个，我只能关联口服级别那个，然后就想能否绕开代理，直接和厂家对接，授权书什么的。从申报的角度而言，不经过代理，与已有登记号关联，会有影响么？

A：首先要明确你说的“代理”是进口原料的中国代理，还是只是 一个生产商的供应商代理。按照原料不能MAH，目前国内原料都是生产商直接登记。所以如果有代理去登记，只能是进口原料。

这个“代理”只是注册方面的代理，你的授权书应该是国外生产商开给你。他随便找家咨询公司，都可以做他的注册代理。

Q：那对我的申报应该没什么影响了，我关联它。而且我是直接从国外那边采购的，也没有经过这个代理，那如果这个代理既是注册代理也是原料药供应商代理呢？

A：这种情况也是可能，那要看有没有exclusivity，如果国内企业充当他的代理，多半是国内企业自己要用，要么独家，要么有一定独占期限；还有些原料供应商，他们专门全球找原料到中国注册，他们和生产商签订了协议，买原料必须通过他们，不然就是违约。你可以深入去了解下。

Q：违约可能是代理和国外原料厂家之间的事情了可能。这件事如果就申报而言没什么影响，可能就是原料药厂家和这个代理之间的关系了

A：等境外持有人境内代理管理办法实施了，需要指定一家企业承担持有人责任，啥事都找它就行了

20. 2021.4.7 文件格式

Q：师请教一下，现在的生产工艺信息表、说明书、质量标准用原来的格式呢还是用征求意见稿？

A：我按15年版本写的。这堆东西评审不满意会主动找你改的，受理时没问题的

Q：那用征求意见稿可以吗？有没有同行用征求意见稿申报受理的呢？

A：受理是没有问题的

我用的意见稿。老的，审评时也会让按照意见稿修订，其实没多大差距。

syhorchid

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