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《蒲答》论坛问答一周精选（2021年01月09日-2021年01月22日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
1、[研发注册]如何使用HPLC法测定简单羧酸？ 问：杂质研究中有个基毒杂质-氯乙酸，控制限度0.015%，很低，使用HPLC检测灵敏度达不到，然后想衍生成酯开发气相色谱法，但是查了比较多的资料，没找到比较合适的，请问在这个方面有做过的同行吗？衍生试剂和反应物（甲醇/乙醇）应该怎么选择？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：常见的做法有：1、委托检验，找有资质做基因毒性杂质研究的单位，委托对方做，你只需要做好审计和花钱就可以了。2、购买可以直接检测的仪器设备，如：微库伦硫氯含量测定仪，可以检测0.1-1000ppm的浓度均可以。3、按照附件的文献，自己摸索开发方法，滴定法精确度很高的，重现性也很好。4、至于楼主为什么要用液相或者气相来检测，我一直没有想通。
2、[研发注册]MAH转移后生产部是否保留？ 问：MAH委托生产转移后，委托方是否还需保留生产部？如保留，生产部具体工作内容是什么？ 答（论坛ID：lanslot）：需要保留，说全权委托的简直乱搞。 法规、许可证这块自然不用说。你MAH不懂生产，你怎么委托别人？工艺验证是你MAH指导别人，不是受托方指导你。还有其他各方面的投产前技术指导、各种验证方案编写审核，然后是商业化生产后，还需要工艺员和现场QA同时监控一定批次，具体什么频率你自己文件定。还有其他各方面不细说了，总之一句话，不是可不可以不保留，是一定要保留！
3、[仓储运输]退回药品的处理？ 问：1、从商业公司退回的整箱药品，如果外箱破损，需要更换外箱，在码上放心平台上，如何操作。是不是取消以前的关联关系？2.如果商业公司退回的散件，包装规格1箱100盒，实际上只退回60盒。车间要对小盒重新包装，请问仓库在码上放心平台上，怎么操作？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、你这个问题其实不完全是退货问题，是关于阿里健康追溯码平台的操作问题。与日常 GMP体系所讲的退货存在一定差异。2、退回整件很简单，直接更换外箱，检查内盒是否受损，一并处理，重新关联就可以了。3、你第二个问题分两种处理：（1）60盒药来自同一箱，那就很简单，检查是否有破损，如破损，可以重新更换小盒后，替换原来系统的对应小盒即可，然后按照零头发出去。 切记：这个是不能重新拼箱的。（2）60盒药来自不同箱，重新检查，更换小盒后，更换原来系统中对应的小盒，在按照散货发出去。4、具体怎么操作阿里追溯码系统的问题，咨询你们的老员工就可以了。
4、[生产制造]通过一致性评价产品批量变更问题？ 问：我公司有一胶囊剂已经通过一致性评价，是干法制粒工艺，批量150kg，具体工艺为配料、预混、干法制粒、混合、胶囊填充。混合用的是600L提升料斗，车间还有1600L大的料斗，为了节省检验成本，想通过将多批次干法制粒后的颗粒放在同一大料斗中混合成一个批次，这样是否可行，法规有没有关于这方面的要求，需要做哪些准备？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、去查国家局给你发的通过一致性评价批件上是如何表述的，这一点至关重要。2、变更后，只用1600L的混合料斗，还是两个混合料斗同时使用？3、做好生产设备变更，批量变更的验证和确认、稳定性数据，至少要报省局备案；如果国家局批件有说明：如有批量变更，需要向批件发放机构备案，那就必须向国家局CDE报补充申请，未批准之前不得按照新生产状态进行生产销售。
5、[生产制造]盐水瓶，锥形瓶，烧杯这些药用玻璃能否长时间烘烤？是否会影响玻璃的性质？ 问：盐水瓶，锥形瓶，烧杯这些药用玻璃能否长时间烘烤？是否会影响玻璃的性质？ 答（论坛ID：歪把子）：做耐水性等某些药玻包材，需要特意去老化实验用的玻璃器材。看你用途和标准要求。没有特殊要求可热风烘干，不超60℃。烤这个操作只适用于自制临时异形玻璃器材，而且要退火。注意烤会造成器材应力的巨大改变。
6、[质量控制QC]电子数据审核？ 问：请问是不是每批产品放行前都需要审核该批的所有相关电子数据？国内GMP及法规有相关的规定吗？ 答（论坛ID：梁振洁）：FDA数据完整性问答8：How often should audit trails be reviewed? 审计追踪应多久审核一次？If the review frequency for the data isspecified in CGMPregulations, adhere to that frequency for the audit trailreview. For example,§211.188(b) requires review after each significant stepin manufacture,processing, packing, or holding, and §211.22requires data review before batchrelease. In these cases, you wouldapply the same review frequency for the audittrail. 如果对数据的审核频次已在CGMP法规里有规定，则审计追踪的审核频次应按该规定频次执行。例如，§211.188(b)要求生产、加工、包装或保存中的每个重大步骤均要进行审核，§211.22要求在批放行之前进行数据审核。在这些情形下，审计追踪审核适用相同频次。
7、[质量控制QC]药品稳定性考察批次数的相关问题？ 问：GMP规定通常情况下，每种规格，每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。在这里的每种规格和每种内包装形式指的是什么，比如同一品种，不同的内包装规格（10mg米非司酮片有6片/板*5板/盒和10片/板*1板/盒）需要分别取样做稳定性考察吗？ 答（论坛ID：小糊涂虫9999）：个人认为需要分别做稳定性考察。 ①问题一：每种规格和每种内包装是什么？【规格】：“《 中国药典2020版》第二部里：规格系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有含有主药的重量（或效价）含量、装量”即【10mg】的米非司酮。【内包装】：指与药品直接接触的包装形式，即6片/板和10片/板属于不同的内包装形式。 ②问题二：同一品种，不同的内包装规格（10mg米非司酮片有6片/板*5板/盒和10片/板*1板/盒）需要分别取样做稳定性考察吗？【需要分别做稳定性考察】，因为虽然配方一样，工艺流程一样，但因为包装形式不一样，厂家在制备内包材的使用使用的工艺不一样，贵公司在内包装时使用的设备（或模具）不一样，最后采用的小包装，中包装都不一致；因此考虑到两种包装规格的不同因素，需要分别做稳定性考察。 当然，如果两个包装规格由充分的数据说明，可以通过评估选择性做稳定性，至于“数据是否充分”---这个就有点复杂了，所以直接做稳定会更好操作一点。
8、[确认&验证]空调系统再确认？ 问：你们在做D级区空调确认时，如悬浮粒子、浮游菌超警戒限但未超纠偏限，你们是如何做的？希望大家提提建议？ 答（论坛ID：梁仔）：D级区悬浮粒子只要求静态，3520000（0.5）、29000（5.0），浮游菌为200cfu/m3；超警戒限肯定是要调查的，调查可以分为以下几个方面：1、房间高效是否破损；2、房间内换气次数是否符合要求；3、房间压差是否符合要求；4、墙面或墙板连接处是否破损；5、岗位生产人员及环境监测人员操作是否规范；6、房间内是否存放有易产尘等物品或设备；7、房间内与外间（普通区）连接管线，内容物是否经过过滤，且管线是否打盲板；等等，可根据现场实际情况展开调查！
9、[确认&验证]哪些仪器设备需要DQ？ 问：有没有什么依据决定哪类仪器设备必须DW的吗？ 答1（论坛ID：八档丶电风扇）：一般除非是定制的仪器设备，已经由厂家出厂前完成设计和生产，不用做DQ，但要核查厂家的设计确认文件是否符合要求或规格标准是否满足要求。 答2（论坛ID：歪把子）：就仪器而言，使用企业一般不宜进行DQ，仅需要良好的URS。除非你是仪器设计公司，但一般那样的公司也不会来这里找资料，除非为了数据合规性。
10、[质量保证QA]质量声明（Memo）和偏差的区别？ 问：不知道大家公司把这个叫什么，我们叫质量声明，用于说明一些和操作规程规定的有差异的东西，我不太懂它的作用，有时我们的批记录在已经归档后发现有问题，会写Memo来说明，但是又说Memo不能代替偏差。那二者有什么区别？法规里也没说到这个东西？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、偏差是GMP体系下的合规做法，有理有据，就是有点麻烦而已。2、质量声明（Memo），个人感觉就是非法的，天外来物，只会留下更多的把柄作为被检查的佐证材料，还不如质量风险评估来的实在、合规一点。
11、[质量保证QA]关于供应商审计？ 问：请问，我们是做制剂的，然后要审计原料的原料，应该怎么审计？ 打个比方，我们是炒年糕的（或者煮年糕），然后要收购年糕，年糕加工厂又要收购糯米加工成年糕，现在我们去审计糯米的收购和加工是否符合规定！首先问一下糯米加工厂是否需要符合GMP要求？第二，糯米加工厂是否需要符合原料药的标准？第三，应该怎么审计？第四，化药和中药的审计是否有区别？若果是化药的话糯米加工厂可能就是化工单位，如果是中药的话那可能真的就是糯米加工厂了？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：这个问题很简单，只是你把问题复杂化了。 1、你是生产炒年糕和煮年糕的，你就审计年糕，没必要往上追溯，我就想问你追溯到哪一段才算到头呢，难不成还要去审计袁隆平吗？ 2、制剂企业需要GMP检查，原料药和辅料企业只要求符合GMP即可，质量由制剂和原料企业共同负责。原料企业往上都是化工企业了，不会管什么GMP的，只要生产出合格的产品即可，这个而需要原料企业去把控。 3、怎么审计，按照你们的文件规定和要求，现场审计+纸质审计，仍然关注GMP合规性，安全环保也非常重要，不然安全环保要是出事了，马上停产关门。 4、中药、化学药、原辅料、包材等差异很大，重点关注点也会不同，多出去审计几次就明白了。 5、对于化工企业重点关注最终产品质量均一稳定，安全环保没有问题、销售公司、第三方物流等企业审计，只需要关注混淆和差错问题即可，没必要纠结太多。 链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=631639&fromuid=317917
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