《蒲答》论坛问答一周精选（2020年10月24日-2020年10月31日）

持久的永恒

遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。
本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。
栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。
PS：诚招冠名商！

1、[生产制造]工艺验证，临床申报，注册申报？
问：生物制品在申报临床时，一批次的临床样品，临床样品生产中，工艺规程可以变吗？有的老师说，药品注册前生产工艺都有可能变，因此不要在前面两个样品生产过程中进行工艺验证，有法规指导吗？
答（论坛ID：零点昌昌）：参见《药品注册现场核查管理规定》，药品研制现场核查和临床现场核查都未提到要有工艺验证资料，只是在生产现场核查里提到要有工艺验证资料，据此，临床试验用的样品应该是不需要经过工艺验证的。
FDA规定，在NDA时需要提交原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料，在IND阶段无需提供。欧盟GMP中“对用于生产临床试验用的原料药进行工艺验证通常是不恰当的”。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626213&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


2、[生产制造]模拟罐装和工艺验证的收率应该是多少？根据什么来确定？
问：模拟罐装和工艺验证的收率应该是多少？根据什么来确定？
答（论坛ID：一次心）:模拟灌装主要考察的是无菌保障系统，不会关注收率，通常灌10000+并确保送培养的样品大于10000就OK，剩余的培养基溶液14天OK后处理，谈收率的意义不大。这里灌装的样品剔除率应该是我们要关注的点。未加塞、加塞不良、熔封不良、未轧盖、轧不良、瓶破损等，在培养基检查样品的完好性是必须的，不然会出现假阳的情况；但是剔除的样品过多，同样会有“假阴”的问题，万一剔除品中就有在灌装过程中已被污染的呢？在首次验证或周期性验证前尽量把设备调好，降低废品率；统计日常生产灌装过程的废品率，模拟灌装时可以参考这个值，这些控制措施使我们的模拟灌装能够真实反映无菌生产系统的状态。
工艺验证的收率：个人认为是从投料开始到最终成品产出，这一完整过程的经济指标，首次定多少？个人认为可以从工艺验证前的多次模拟生产（小试、中试、以水代料试生产等）中收集数据：设备/管道内的残留、各工序/设备的废品率等，做一个暂定值作为参考，然后在工艺验证后得出一个实际值，固化到SOP中。后续收集统计一定的批次数据后，再刷新这个值。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626087&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

3、[生产制造]关于注册工艺与药典制法？
问：药典品种，注册工艺与药典工艺不一致，企业计划用药典工艺生产，请问是否要做变更，是国家局审批的变更么？变更周期多久？需要做哪些工作？
答（论坛ID：狗狗）:国家药监局关于实施2020年版《中华人民共和国药典》有关事宜的公告（2020年 第80号），第三项指出：本版《中国药典》品种正文未收载的制剂规格、中药的制法，其质量标准按本版《中国药典》同品种相关要求执行，规格项、制法项分别按原批准证明文件执行。但是第80号文件中第六项指出：为符合本版《中国药典》要求，如涉及药品处方、生产工艺和原辅料来源等变更的，药品上市许可持有人、生产企业应按照《药品注册管理办法》以及有关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究和验证，按相应变更类别批准、备案后实施或报告。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626512&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


4、[质量控制QC]电子实验记录本？
问：实验室怎样使用电子实验记录本？可以替代纸质实验记录本吗？实际可操作性如何？实验室以后打算往电子化无纸化方向发展？
答（论坛ID：yangman5):实验室可以用电子记录逐步取代纸质记录的，前公司用的LIMS系统，这里面就包含了电子记录，当然要保证实时记录，人员操作需要有一个适应期，同时对于录入错误你们要有一个心里准备，数据录入错误的情况时有发生。最后建立更多的采用电子数据采集的方式，例如电子天平直接传数据形成电子记录等方式。
链接：https://www.ouryao.com/thread-626612-1-1.html


5、[质量控制QC]药典中关于异常毒性的药物配制浓度？
问：药典1141异常毒性检查法中关于检查的药物供试品配制是这样写的：“供试品溶液的制备按品种项下规定的浓度制成供试品溶液。临用前，供试品溶液应平衡至室温。”不过各药物中关于异常毒性检查一般就这样写：“8异常毒性检査依法检查（通则11141)，应符合规定。”，所以应该如何确定异常毒性检查的药物如何确定药物配制的浓度？
答（论坛ID：歪把子):设定限值，异常毒性检查的限值应低于该注射剂本身毒性的最低致死剂量，考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于LD1可信限下限的1/3(建议采用1/3-1/6)。如难以计算得最低致死量，可采用小于LD50可信限下限的1/4(建议采用1/4-1/8)。如半数致死量与临床体重剂量之比小于20可采用LD50可信限下限的1/4或可信限下限的LD1的1/3。
当然，你若是有科研阶段的材料就更方便了。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626407&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


6、[质量控制QC]检验仪器设备SOP和检验方法SOP可以写在一起吗？
问：检验仪器设备SOP和检验方法SOP可以写在一起吗？比如我们是用气相色谱法检测环氧乙烷残留，那气相色谱仪SOP和气相色谱法检测环氧乙烷SOP可以包括在一个文件里面吗？
答（论坛ID：Mr丶biu）：仪器SOP是指导怎么操作仪器，包括仪器介绍、开关机、各种参数的设置方法、各个功能键的作用、使用时的操作顺序、维护保养等等、检验SOP是指导怎么检验，包括怎么配制溶液、配制样品、前处理、检测参数、积分条件、结果判断，检验注意事项等等，两者是完全不同的，不能合并在一起。
歪楼：如果两个SOP写在一起，那么这个整合的SOP叫什么名字。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626501&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


7、[质量控制QC]检验记录中那些内容是要书写的呢？
问：比如：药典_二部_甘露醇_含量测定
【含量测定】取本品约0.2g，精密称定，置250ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量10ml，置碘瓶中，精密加高碘酸钠溶液[取硫酸溶液（1→20）90ml与高碘酸钠溶液（2.3→1000）110ml混合制成]50ml，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml， 继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）相当于0.9109mg的C6H14O6
---------以上为引用药典的原文内容，以下为设计的记录；主要讨论下面的内容。
【含量测定】取本品约0.2g（______g，_______g），精密称定，置250ml量瓶（编号_____，______）中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量10ml（移液管编号____，___：），置碘瓶中，精密加高碘酸钠溶液50ml（编号____），置水浴（水浴锅编号：_____，厂家：_____）上加热15分钟（___时__分～__时__分），放冷，加碘化钾试液10ml（批号____，有效期至____），密塞，放置5分钟（___时__分～__时__分），用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定（滴定管编号_____），至近终点时，加淀粉指示液1ml（临用现制）， 继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）相当于0.9109mg的C6H14O6
空白____ml，样1____ml，样2_____ml
计算公式：
结果：____%，相对偏差：___%（偏差限0.3%）
如上，哪些可以省略掉，哪些存在不足？
答（论坛ID：Jeff201811)：1、原始记录的操作步骤和实际数据记录最好可以分开写，要不然检验原始记录文件格式在DA检查的时候可能会是一条缺陷，因为记录的操作步骤对应的是企业质量标准，在审核原始记录文件格式与质量标准时可能会产生一致性问题。并且这样记录给我感觉有点乱。
2、具体时间节点这个记录太细致了，感觉不是必要的，数据完整性的宗旨应该是保证数据的真实有效准确的同时，能对关键数据进行溯源即可，这是为了在数据出现偏差时方便调查。因此，仪器编号、试剂试液滴定液的批号厂家等信息可统一记录在最后，结合上面第1点，这样在数据复核和发放报告的时候才能快速重点审核关键数据和分析过程。对于仪器编号，因为仪器一般是固定长期使用，所以仪器编号可以做成选项的格式，保留一份空白选项即可。
3、公式是固定的，可直接用字母形式进行设计，列出公式后，用公式里对应字母加数字下标来指定每个试验数据，然后写上“将试验数据代入上述公式计算可得”，不必再用数字列出公式，直接填计算结果即可，注意保持试验数据字母下标与计算结果字母下标的一致。
4、空白试验我们是做两份取平均值的，以降低单次测量数据的不确定性，这个是以前公司后来改进的方式，具体是否有依据我没找到。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626388&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


8、[确认&验证]冷库再验证变更？
问：冷库原控制温度值为4.5℃±2℃，验证和日常使用是合格的，但波动下限离2℃较为接近，考虑到风险计划将控制温度值变更为5℃±2℃。因为冷库现存放有样品，故针对这次变更的冷库再验证考虑不进行空载，只进行涉及到的功能、满载以及开门保温验证。是否可行？
答（论坛ID：LanBo）：考虑到温度是产品的影响，可以，空载温湿度分布的目的是找出冷点，为负载热分布以及日常监测提供依据。
歪楼：偷偷告诉你个歪门邪道的方法，把控温探头的补偿拉偏0.5℃，这样你甚至可以不体现任何变更，日常监控温度也很好，啥验证都不用做了，前提是你的系统看不出你拉过控温探头的补偿值，如果是带审计追踪的之类的设施，当我没说。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626272&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


9、[确认&验证]清洗验证淋洗法取样时淋洗液体积的计算？
问：车间一配液罐罐采用CIP在线淋洗，清洗液不循环，直接排掉，最后一次淋洗时，假设通过流量和时间计算出总淋洗液体积是300L，请问在残留限度计算时，最后的淋洗液取多少比较合理？当然，如果说直接拿300L来算肯定也可以，但这样限度太低，感觉也不是很合理，该怎样操作？
答（论坛ID：赵静敏）：《生产验证指南》2003版，在涉及清洁验证时，有三种办法，只有10ppm时提到说，淋洗水保留残留直接是下批产品的是万分之一呢，就可以了。至于最小剂量残留，没有提到淋洗水残留计算呢。同时，淋洗水取样方法跟棉签擦拭方法是并列，不一定非要按照清洗水量去纠结吧。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626447&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


10、[质量保证QA]GMP文件的批准可以转授权吗？
问：如果质量负责人出差期间，有急需其签字批准的文件，否则会影响生产运行，这种情况下可以转授权给其他人进行批准吗？具体怎么操作合规？
答（论坛ID：ziyoutian）：正常只要可以授权的范围，质量负责人出差前都会做好授权，你看GMP法规的要求去。对于必须质量负责人签字，不能授权的就没办法了。一般的文件授权是可以的，但是一些关键质量文件可能没法授权。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626211&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


11、[质量保证QA]关于化药投料的一点疑问？
问：化药投料，基本都是折干折纯，可以折完以后投料量发生了变化，只能相对于的调整辅料。这种怎么操作，一种辅料还好说，要是几种的话是不是同比例调整呢？
答1（论坛ID：yangman5）：辅料注册时候的用量没有明确规定吗？是适量吗？如果规定了投料量，那就要考虑不能随便改变投料量；我们是按照注册投料量标准，然后根据原辅料的折纯系数，该折就折，没有就不折按标准投。
答2（论坛ID：dengjianyyy）：辅料不需要折干，比如玉米淀粉，含水量8-13%，谁也不会去折干。
原料需要折干。但是你也可以说明原因从而不折干。比如你可以说原料质量标准中对水份和含量进行了规定，水份低于1%，含量98-100%，制剂CQAs含量90-110%，不折不影响制剂CQAs。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626562&extra=page%3D8%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


12、[质量保证QA]什么原因会出现这一情况？
问：什么原因会出现这样的装量差异？（见下图）

答（论坛ID：歪把子）：气动阀罐装头密封问题；机械限位罐装头卡位问题；管路管径问题；针头位置跑偏；速度不稳定，飞溅；传动链振动，对位不准；等等，具体要结合你的设备和工艺具体分析，纸上谈兵罢了，建议线上盯一下，应该容易排查。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626439&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

yangman5

看到自己的回复被采纳认可，非常激动，这将成为我继续在蒲公英学习的动力。

wgx1979

感谢分享

寂寞雨中行

小洁辛苦了

我不要随便

学习了                           

云水风度1

谢谢分享！

持久的永恒

yangman5 发表于 2020-12-14 13:13
看到自己的回复被采纳认可，非常激动，这将成为我继续在蒲公英学习的动力。

继续关注，回答问题的同时不仅仅是帮助了别人，更是提高了自己。

持久的永恒

寂寞雨中行 发表于 2020-12-14 13:52
小洁辛苦了

请您喝茶

tmclfwas

谢谢

蓝天123456

感谢楼主分享。。。

zjs0536

感谢楼主辛苦付出和分享~~~

syhorchid

谢谢分享

余默

学习了谢谢

moyu76

继续关注，提高自己。