FDA药品质量办公室2019年药品质量状况报告

nicolechan

文〡科志康

近年来我国制药行业国际化进程不断加快，在FDA申请注册的药品也越来越多，为了让我国制药企业及时了解FDA药品监管及现场检查热点和动态，笔者翻译整理此文供同行参考，结合笔者上一篇文章：[url=]探讨[/url]FDA对药企质量检查的前世今生，可以看到FDA随着全球化技术革新，与时俱进不断提高对药品全生命周期的质量要求，助于借鉴和吸收FDA现场检查的理念、理论和经验。

2019年，FDA的药品评价与研究中心（CDER）下属药品质量办公室（OPQ）首次就在美国合法销售的由CDER监管的药品质量状况发表公开报告（涵盖时间段为2009至2019财年），针对在美国销售的药品和向FDA注册的人用药物制造商（从事药品生产、制备、传播、配制、加工、包装、重新包装或贴标签的任何人和机构）。

药品质量状况是衡量药品制造业提供优质药品能力的各种指标的汇总，FDA利用药品质量状况，在一定程度上为监管决策和监督活动提供信息。FDA希望提供这些公开信息，为消费者带来更多的透明度，并希望让制药业进一步致力于质量，确保患者能够获得安全、有效和优质的药品。

现行良好制造规范（CGMP）确保生产过程和设施的正确设计、监督和控制。CGMP设定的是工厂必须达到的最低标准。报告中，FDA使用从1分到10分的现场检查分数来衡量一个工厂是否符合CGMP标准。现场检查得分基于过去10年中FDA药品质量检查的分类，更高的检查分数代表更好地遵守CGMP。其他质量指标，如提交给FDA的药品质量缺陷报告，提供附加信息，有助于更全面地了解药品生产的整体质量。

生产现场统计

生产现场统计反映了整个制药行业的分布和多样性。FDA的药品生产现场目录是动态的，因为会不断增加和删除。2019财年末，目录中有4273个药品生产点，而2018财年末为4676个（图一）。尽管增加了382个新生产点，但生产点总数却减少了8.6%，因为许多生产点也被删除。增加的这些生产点中，有250个在之前的FDA检查目录中。2019财年药品生产点数量的总体变化主要是由于那些不生产FDA批准产品的工厂（“无申请”）减少了10.3%。“无申请”部分包括非处方药（OTC）、未获批药物和顺势疗法药物。2019财年，仅进行包装和贴标签操作的注册场所也大幅减少（13.4%）。这些场所数量减少可能表明行业趋向于整合，和/或FDA加大努力，更准确地管理美国药品供应链中的设施。

生产现场合规性

2019年，FDA检查员进行了1258次药品质量例行监督检查（图二）。这些检查是FDA监测CGMP合规性和确定设施质量问题和不良趋势的基本方法之一。FDA与欧盟（EU）签署的互认协议（MRA）允许监管机构承认其同行在本国境内进行的药品质量监督检查报告。除了FDA检查员进行的检查外，还有109项由欧盟检查员进行的药品质量检查，这些检查由FDA根据MRA进行审查和分类。2019财年，FDA检查员和欧盟检查员根据MRA进行的集体检查覆盖了全球现场总目录的32%。通过MRA，使得FDA能够将其资源分配到其他地方进行更多的检查（图三）。

现场检查得分是衡量一个场所是否符合CGMP法规的一个指标。2019财年所有检查现场平均得分为7.4，与2018财年的7.5分无显著差异。然而，在地理区域、产品类型和生产部门之间仍然存在一些差异（图四）。例如，欧盟和美国现场检查的平均得分为7.7分和7.6分，高于全球平均水平，而中国（7.0分）、印度（6.8分）和拉丁美洲（6.8分）的平均得分则低于全球平均水平。所有这些平均分数值符合CGMP的可接受水平。考虑产品类型时，“无申请”部分（6.7分）显著降低了全球平均水平。在“无申请”部分里，生产顺势疗法产品（6.5分）和非处方无菌产品（6.2分）的得分最低。

检查发现

当在检查中发现违反CGMP的情况时，会在FDA 483表格中注明具体违反联邦法规（CFR）条款。按CFR章节对2019财年的检查发现进行了数据分析和分组。大多数观察结果（58%）与CFR 21中记录和报告、实验室控制和设备有关（即，CFR 21 章节 J、I和D；图五）。FDA 483表格中引用21 CFR最多的条目为211.192（生产记录审查，8%）、211.22（质量部门职责，8%）和211.160（一般要求/科学合理的实验室控制，5%）。这些条目涵盖了药物质量体系的一些关键要素，是生产设施管理的潜在重点领域，以提高整体药品质量和检查结果。

有问题的检查结果可能导致发布警告信。自2015年以来，FDA发布的警告信数量大幅增加，主要是向非无菌制剂生产现场发出的警告信增加（图六）。值得注意的是，在2018财年和2019财年发布的所有警告信中，“无申请”部分的产品生产现场占70%以上。这一发现与该部分较低的现场检查得分有关。正如预期的那样，设施首次检查的结果（6.0分）往往比那些先前检查过的设施检查结果（7.2分）差，这一观察结果同样出现在2019财年。这一观察结果强调了FDA对新进入美国市场的生产场所进行优先考虑和检查的重要性。

药品质量

一个优质药品，每一剂都是安全、有效，没有污染和缺陷的。FDA通过产品质量缺陷报告接收工业、医疗保健提供者和消费者对产品质量的反馈。这些报告包括但不限于现场警报报告（FAR）、医学观察报告（MW）和生物制品偏差报告（BPDR）。

免疫产品持续在产品质量缺陷报告中占比过高。虽然这些产品只占所有获批产品的2.1%，但它们占所有产品质量缺陷报告的19%。两种流行的，被认为是混合产品的免疫产品占了该类产品质量缺陷的大部分。其中许多问题都与“设备”组成部分有关。值得注意的是，这两种免疫产品都显示出从2018财年初到2019财年提交报告数量的减少（图七）。这一趋势可能是由几项FDA批准的设备、标签和装配地点变化。

申请人必须在收到有关分销药品重大质量问题消息后三天内向FDA提交FAR。消费者和医疗保健提供者自愿向FDA提交关于可能存在缺陷的MW。FDA调查了MW和FAR之间的关联，因为当患者、消费者和医疗保健提供者为同一药物和相同缺陷问题提交多个MW时，这些问题也可以通过制造商在FAR中向FDA报告。2019财年，145份申请（69%的仿制药申请ANDA和31%的新药申请NDA）中，超过8个MW有可识别趋势而没有提交FAR。这一观察结果可能表明有一个可操作领域供制造商和FDA探索，以便更好地理解药品质量体系中潜在质量问题和缺陷的信号。

药品抽样检验

FDA有一个长期的计划，定期抽样和测试上市药品是否符合规范。2018年发生了血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）药物中存在N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质的问题。2019年又在雷尼替丁（ranitidine）中发现了NDMA。为了更好地了解亚硝胺在美国药品供应链中的存在，FDA在2019财年向全球23个生产场所派遣了检查员。由于多种药物中存在此类杂质有多种根本原因，FDA行业专家参加了其中的几次检查，根据他们对监管意见的评估，彻底评估了与亚硝胺形成相关的场所和工艺风险。大多数此类检查结果（61%）为OAI强制整改，导致2019财年印度不合规检查的比率高于所有评估区域的总体平均水平。

当查看与亚硝胺调查有关的FDA抽样测试导致的生产现场检查时，与未偏离可接受标准（6.4分）的产品相比，那些生产偏离可接受标准产品的现场检查得分（4.9分）更低。由于收集到的许多样本都与具体的现有问题有关，因此预计这种差异是存在的。这至少表明，检验结果和产品测试是产品质量的补充指标。因此，总召回次数最多的10家工厂的现场检查得分低于平均水平（5.0分）。

具有不合规测试结果的抽样产品的逐年数据表明了对产品质量产生负面影响的主要趋势（图八）。例如，2016至2017财年，分析多氯联苯钠样品观察到不合格胃肠道药物增加，是因为多州爆发伯克霍尔德氏菌微生物污染。2018至2019财年，观察到不合规心血管药物的增加，是因为亚硝胺杂质。2019财年，召回最多的药物类别是心血管药物，其中52%与ARB亚硝胺杂质有关。

让利益相关者致力于质量

制造业和质量管理的进步需要继续确保为病人提供安全、有效和优质的药物。在这个全球化的时代，利益相关者的参与对于促进全球对药品质量的承诺至关重要。作为FDA与利益相关者合作的一部分，FDA提供了在美国合法销售的由CDER监管的药品质量状况年度公开报告。

很多途径和因素决定药品质量状况，FDA对质量的监督也是多方面的。本报告表明，监管工具不会停留在（非处方药）专著或药品申请批准过程中。对药品生产设施进行定期检查，确保符合生产要求，并根据科学专业知识，重点检查最有可能出现问题的设施和药品。FDA定期在最先进的实验室测试市场上的产品，以确认它们符合质量标准。如果有缺陷报告或召回，FDA会监督制造商，确保他们及时解决问题。监管程序可以识别可能的问题，以便制造商在问题对患者造成潜在伤害之前解决这些问题。没有一种监管工具本身就足够，但如果将它们集中使用和整合在监管程序中，它们能就为药品供应质量提供了良好的信心。

笔者感想：

这篇药品质量状况报告揭示了过去10年期间，FDA针对药物生产全球化、供应链越来越复杂而做的改进和努力。FDA与欧盟签署互认协议（MRA）后，FDA减少了对欧洲和美国现场的检查，欧洲和美国也是现场检查得分平均分较高的地区，把资源分配到中国和印度进行更多的检查，中国和印度低分低于FDA检查企业中的平均水平。随着我国与ICH的并轨的推进，我国也可能与FDA、PMDA、EMA建立互认机制，届时，我国制药企业将面临新的考验。

2019财年，FDA编制了药品短缺：根本原因和潜在解决方案报告，并于2019年10月向公众发布。该报告指出了造成药品短缺的根本原因，如制造商缺乏激励去生产利润较低的药品，以及市场不认可和奖励制造商建立“成熟质量体系”。虽然进入美国市场的所有制造商必须遵守现行良好制造规范（CGMP）的监管要求，但这只是最低门槛。成熟的质量管理是从一个符合CGMP的基本质量管理体系开始，注重持续改进和及早发现供应链问题，以患者为中心，利用技术、统计过程控制和计划活动来确保工厂生产药品的可靠供应。

FDA指出，目前购买者购买的药品与生产设施之间的联系信息很少，只有有限的信息可用于评估特定设施的质量管理状况。由于缺乏信息，市场无法向成熟的质量管理、备份生产能力或风险管理计划提供溢价奖励，也不能惩罚未能投资现代化生产设施设备以确保可靠供应的制造商。因此，制造商更有可能通过减少对生产质量的投资来降低成本，最终导致质量问题，引发供应中断和短缺。

FDA建议的解决方案包括开发一个评级系统，以鼓励药品制造商投资其设施的质量管理体系。目前，利益相关者通常过于依赖检查结果分类*来衡量生产点的质量状态，这可能是因为它是为数不多的公开质量数据之一。（*即，强制整改OAI、自愿整改VAI、无需整改NAI）。

近年来，我国的制药企业越来越多的走出去，想进入和立足欧美医药市场，但欧美在制药行业拥有绝对的话语权，质量标准也更为严格，我国药企还在向建立CGMP努力，FDA就提出要在CGMP这个最低标准上激励企业建立成熟的质量管理体系，我国也提出要以“四个最严”（最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责）来切实加强食品药品安全监管，国内监管水平提升非常快。

对此，我国制药企业需要有紧迫感，学习国际优秀的药品监管理念，强调质量与效率体系管理，将工艺科学、法规培训和生产管理植入到日常生产环节中，才能在竞争中脱颖而出。

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