《蒲答》论坛问答一周精选（2020年09月07日-2020年09月15日）

持久的永恒

遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。
本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。
栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。
PS：诚招冠名商！

1、[生产制造]关于委托检验？
问：新建一个药厂，达到GMP要求，但是检测设备缺少一个（比如液质联用仪），那么用到该设备的检验是否可以委托？1、临床供药阶段的放行检验，用到该设备的检验是否可以委托检验？2、NDA新药上市申请阶段的放行检验，用到该设备的检验是否可以委托检验？3、药物上市后的放行检验，用到该设备的检验是否可以委托检验？
答（论坛ID：蒲公英2015）：新建企业，如果跟产品质量直接相关，一般会要求达到既定的检测能力。如果不是国外技术壁垒，一般都会要求你采购。不然你不符合GMP对检测能力的要求，这是你可以为的事，仅是你们主观不想花钱而已。对新建药企来说，已经不存在“你尽力了”这种中国特色的东西了。
答（论坛ID：Pondwhale）：部分物料的非关键项，以及一些特殊检测项目可以委托检验，自己的生产的成品必须要有相应的检测能力。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

2、[生产制造]产品包装印刷错误是否可以遮盖？
问：有没具体的行标或法规说明这块？标识错误是否可以加贴纠错？
答（论坛ID：寂寞雨中行）：24号令第六条 药品说明书和标签中的文字应当清晰易辨，标识应当清楚醒目，不得有印字脱落或者粘贴不牢等现象，不得以粘贴、剪切、涂改等方式进行修改或者补充。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline


3、[生产制造]多项运动混合机和柱式料斗混合机的混合原理？
问：最近设备更新，把一台多项运动混合机换成了相同容量的柱式料斗混合机，干配的辅料只有硬脂酸镁，QA说这是原理不同的混合设备，属于中等变更，要做溶出曲线的对比
这两种混合机的原理有何不同？口服固体制剂，变更混合机这种，算中等变更么？
答（论坛ID：jhf1006）：在今年四月份发布的化药生产工艺变更研究技术指导原则中意见稿，变更制剂生产工艺中把普通口服制剂及非无菌半固体制剂变更工作原理不同的设备列为中等变更。但设备工作原理大致相同，也能达到相同的效果，可走省局备案。根据你们产品特性，评估混合机变更对药品安全性，有效性和质量可控性的影响程度，对后续工序的影响和对成品的影响，来定变更属于什么类型的。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

4、[生产制造]环氧乙烷灭菌验证时，用菌片式生物指示剂还是自含式生物指示剂？放在产品内部还是就贴在外箱上面？
问：环氧乙烷灭菌验证时，用菌片式生物指示剂还是自含式生物指示剂？放在产品内部还是就贴在外箱上面？
答（论坛ID：LanBo）：第一、生物指示剂的选择，请参考中国药典指导原则9207 灭菌用生物指示剂指导原则；至于问题中提到的选择菌片式生物指示剂还是自含式生物指示剂，无非就是带不带培养液的问题。
第二、应根据灭菌柜类型，选择合理的BI位置，可参考YY/T 1302.2-2015 环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求第2部分：微生物要求。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline


5、[研发注册]关联审评状态I的辅料可直接选用吗？
问：已上市制剂的辅料想更换供应商可以直接选用关联审评状态I的辅料吗？
答（论坛ID：大呆子)：（八）除国家公布禁止使用、淘汰或者注销的原辅包外，符合以下情形的原辅包由药审中心将相关信息转入登记平台并给予登记号，登记状态标识为“A”：
1.批准证明文件有效期届满日不早于2017年11月27日的原料药；
2.已受理并完成审评审批的原料药，含省局按照国食药监注〔2013〕38号文审评的原料药技术转让申请；
3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材；
4.曾获得批准证明文件的药用辅料；
5.批准证明文件有效期届满日不早于2016年8月10日的药包材。
转入登记平台的原辅包登记人应按照本公告登记资料要求在登记平台补充提交研究资料，完善登记信息，同时提交资料一致性承诺书（承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致）。
（十七）已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一） 》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。
综上：可以用，但是I表示没有经过技术审评，需要通过制剂关联启动审评转A后制剂才能获批变更
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

6、[质量保证QA]内包材质量标准的建立？
问：内包材的质量标准是参照国标就行制定吗，是否需要包括国标中的所有项目，可否选其中的部分项目检验，或者某些项目可以隔几批检验，另是否一定需要检验微生物。
答（论坛ID：classicboy）：成品内控标准不也是参照药典或是国家标准制定的吗？GMP条款第一百零二条规定，药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。实际情况是很多项目药厂在进货后都没有开展检验。可以根据对供应商的审计，以及自己评估对部分项目进行检验，每年自己取样送外全检。
答（论坛ID：歪把子）：先把包材合集/辑研究明白了，然后映射你的工艺和关键质量属性中和包材相关的参数，在之后就是根据是否是加星项目，结合你方实验室的能力，设计控制指标和范围，必要时应考虑对不具备能力的必要项目进行委托检验。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline


7、[质量保证QA]假如你是QA经理，遇见此类事情你会怎么办呢？
问：某制药公司在2010年3月里，XX混悬液连续出现三批生产，成品微生物学检验限度检查出现不合格的现象，产品已经报废处理。
在该三批产品偏差处理调查时，经多方调查发现：生产设备、生产过程控制没有发现异常情况；发现产品中有一种辅料中有微生物污染的可能，但对库存的剩余的辅料进行取样，并没有发现有污染的迹象，向厂家询问，答复为：从没有发生过污染的问题
问题：目前公司该产品库存为零，市场急需发货，现急需生产，满足市场需要，但目前污染的原因还没有彻底调查清楚。这时，你作为质量经理你该怎么处理？
答1（论坛ID：GMP20130222）：个人思路，具体如下：1、所在公司如果是一个集团公司、外企再或者你的老板是一个负责任的老板，我会上会像有关部门（包含销售）和企业负责人说明目前利弊，启动偏差处理，开展偏差调查，在没有调查清楚之前产品不得流入市场，甚至往前推前面疑似有问题的要启动召回。因为你是集团公司，因为你是一个负责任的老板，为人民大健康负责任兜底的时候该站出来的，疫情就是最好的体现，在健康面前一切都可以让道，质量不是一切但质量有问题一切白白。
2、如果我现在所在的公司就是私企，日常GMP意识、管理就很弱，编个记录，删个偏差，偷摸整点偏离工艺的动作，老板因为放行偶尔在骂骂质量部，销售在催催你，公司大部分部门面前在受受气，如果这样你要和生产负责人、质量负责人一起去找企业负责人说明情况，让企业负责人、质量负责人、生产负责人做决定。不要指望任何设备厂家和物料厂家主动站出来说我家设备或者物料有问题你不用查了，你觉得可能吗？另外你一个QA经理，你以为你是谁？出了这么大问题不是你QA经理能决定的，请把生产负责人、质量负责人、企业负责人拉到台面上来，是时候拍板了，企业的未来，企业的质量管理体系，运营管理，生产负责人、质量负责人、企业负责人是不是负责任的且可值得你托付终身的企业就看这一次怎么处理了，是谁的活谁来干，不要咸吃萝卜淡操心，你一个QA经理咋地想干趴下质量负责人？谋朝篡位总经理？不是一直强调产品是生产出来的不是检验出来的，问题永远都在现场会留下蛛丝马迹。
答2（论坛ID：徐占鳌）：怎么那么容易就将生产过程和生产设备排除掉了呢？召集所有的参与人员，从人机料法环一步一步的排除，只要是有可能的地方，全部制定措施，认为所有的措施都没问题了，还是要硬着头皮生产的。前提是不能简单的认为自己排查的地方没有问题，一定要科学，严谨，细心，建议去现场一起排查，很多事情在上面听到的不一定是对的！！！
歪楼：继续生产，不生产咋能知道污染源在哪？多报废几批就找到了。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

8、[确认&验证]清洁残留问
问：清洗是为了去除上一个批次的可能残留在接触的表面，造成机械转移。从而污染下一个批次的产品质量。所以各种法规要求残留必须低于制定的合格限度。如按HBEL制定。ICHQ3和Q6杂质研究中，又说如果药物杂质在0.1%(非基毒或致癌）为人是安全可靠的。
1）上一批次残留对于下一批次而言就是杂质，我控制在0.1%以下那他就是安全可接受的咯？那我为什么还要按HBEL去制定，按HBEL制定远远严格。
答（论坛ID：火蝶）：可你清洁前生产的产品不在清洁后生产产品的杂质谱当中，所以并不能单纯的将上一批的残留物料当做杂质来处理。HBEL是基于健康建立的暴露限度，也就是说超过该限度，那么对人体的健康就会造成损害，因此限度不应该超出这个水平。另外不管使用哪种计算方法，从风险控制的角度来讲，都应该选择较小的限度，而不是选择较大的限度。既然你按HBEL计算出的限度比按杂质控制计算的限度严格，你最终还是要选择使用HBEL计算出的限度来进行清洁验证。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline


9、[确认&验证]怎样比较裂解液在反应釜中清洁难易程度？
问：怎样比较裂解液在反应釜中清洁难易程度呢？化学合成原料药
答（论坛ID：LanBo）：第一、考虑产品在清洗溶剂中的溶解度。一般而言，常规清洁使用的都是水，那么就要考察产品在水中的溶解度如何，溶解度越低的物质通常越难清洗。溶解度的相关数据可以参照《中国药典》中关于药物性质的描述（可溶、易溶、极易溶等），也可以自己进行简单的溶解度试验。
第二、考虑实际清洗的难易度。一般对于常年生产的产品可以询问现场操作人员，对于新产品可以进行几次模拟清洗。通常而言，某些吸附性较强或者黏性较大的物质在清洗工程中容易残留在死角中，从而在评估时需要特别考虑这些产品的清洗情况。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

10、如何进行两个数据的差异比较？
问：一般来说对两组数据进行差异比较用F检验或者T检验，那如果只有两个数据如何比较它们的差异性呢，是用相对偏差来计算吗，比如我想比较通过水分测定仪测试得到的水分与平常用烘箱烘干样品测定得到的水分的数据差异，取了两个样品，每个样品称取两份，一份用烘箱烘一定时间测水分，一份用水分仪测水分，想比较两种方法测定的水分数据的差异，该怎么比较？
答（论坛ID：915_雨）：1.1在制药行业，对于水分测定,药典规定了五种方法。其中最常用的是“烘干法[1]”,该方法需要“供试品在100-105℃干燥5小时,放冷30分钟，精密称定，再干燥1小时，再放冷称重，后计算两次重量以计算供试品水分”。该方法简便、易做，但用时长。1.2在生产中控中，需要快速、及时指导生产控制，通常采用快速水分测定仪进行测定。这种方法快速，能在10分钟内就能得出检测值。1.3然而发现，现场使用快速水分测定仪的检测值与QC用药典方法的检测值存在差异。并且快速水分测定仪检测值与仪器参数设置水分有很大关系，若按药典温度设置差异非常大。现对水分测定仪的参数设置进行研究，以期望现场检测值与QC检测值接近。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php ... 6orderby%3Ddateline

寂寞雨中行

学习一下

智者不惑820

谢谢分享，值得收藏。

ShawnZhou1

贴近实际的问题合集，很好的内容！

请叫我秃顶小老

学习学习。

余默

学习了谢谢