【默克】我对药典凡例的几点理解与疑惑

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在2020版药典四部凡例中有提到质量指标和分析方法执行情况的要求，我对其中有些内容在执行层面有些困惑，希望能与各位制药同仁共同交流一下。

2015版药典	2020版药典	我的理解与疑惑
十五、性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等，在一定程度上反映药品的质量特性。    ( 2 )溶解度是药品的一种物理性质。各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考；对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，在该品种检查项下另作具体规定。	十五、性状项下记载的外观、臭、溶解度以及物理常数等，在一定程度上反映药用辅料质量特性。    (2 ）溶解度是一种物理性质。各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考；对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，在该品种检查项下另作具体规定	关于溶解度，2020版并没有变化。我的困惑是：不同原料药工艺，其在同一种溶剂中的溶解度可能会略有差异，比方我发现有些原料药品种在USP、EP、ChP中会有不完全相同的情况，那么我在执行这个标准时，是必须按药典品种正文下规定的执行吗？从左边凡例上所表述的内容来看，似乎并没有要求必须符合，但现在有很多客户都要求检验报告单上要列明溶解度的测试结果，遇到与药典不一致的情况，在质量指标这一栏是按药典来还是按实际测试结果来？在USP中各品种项下并未列出溶解度，而是列在附录中的，EP是在品种项下，但常规的做法是不作为必符合项，国外客户是同意按实际测试结果来定的，咱们中国药典没有找到相关的说法，本以为会在2020版有所说明的，不知道各位同行是如何操作的？
十七、检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容；    对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须对生产过程中引入的有机溶剂依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按通则“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。	十七、检查项下包括反映药用辅料理化性质、安全性和功能性相关指标等的检查；    对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须对生产过程中引入的有机溶剂依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按通则“残留溶剂测定法”检查，并应符合相应溶剂的限度规定。	我的理解：药典中已明确列出的残留溶剂，如果不是工艺中用到的溶剂，根据此项是可以不用检查的；    工艺中用到的溶剂，必须按通则“残留溶剂测定法”进行研究，如果连续3个及以上批次的检测结果低于规定限度的30%，可以不用列入放行检测标准中。       这一项下将“药品”修订成了“药用辅料”，那么对于原料药应该如何操作呢？
二十三、采用本版药典规定的方法进行检验时应对方法的适用性进行确认。    二十四、本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验。如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。	二十一、本版药典品种正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验。采用药典规定的方法进行检验时，应对方法的适用性进行确认。如采用其他方法，应进行方法学验证，并与规定的方法比对，根据试验结果选择使用，但应以本版药典规定的方法为准。	我的理解：可以用经过验证且比对后的有效替代方法进行放行检验，不必同时采用药典方法进行检验。
二十六、原料药的含量（％)，除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100 % 以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0% 。制剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法误差、生产过程不可避免偏差和贮存期间可能产生降解的可接受程度而制定的，生产中应按标示量100% 投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。	二十三、药用辅料的含量（%） ， 除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100% 以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时， 系指不超过101. 0% 。	2020版将“原料药” 的含量上限的要求修订为“药用辅料”的，那么对于药典中未规定上限的原料药品种该如何执行呢？
―――――	四、药品注册标准中收载检验项目多于或者异于药典规定的，或者质量指标严于药典要求的，应在执行药典要求的基础上，同时执行注册标准的相应项目和指标。    药品注册标准收载检验项目少于药典规定或质量指标低于药典要求的，应执行药典规定。	这一条是国家药监局7月3号发布的关于实施2020版药典的公告，在此也一并列出我的疑惑：比方说有一个原料药，药典采用滴定法测定含量，标准为不小于98.5%，注册标准为HPLC法测定含量，标准为98.0~102.0%，    疑问1：两个方法必须同时执行，均按不小于98.5%的指标执行吗？    疑问2：结合四部凡例第21项，可以只需要执行HPLC方法（都是含量测定项目，算检验项目相同、指标低于药典要求），但要按不小于98.5%的指标执行？

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