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本帖最后由 PharmLink 于 2020-7-29 10:42 编辑
今年5月，ASTM发布了E3219-20指南：基于健康的接触限值（HBEL）的推导，描述了如何计算基于健康的接触限值(HBEL)，适用于确定清洁验证和清洁确认过程中API和其它物质的残留。新发布指南中概述的程序，有望极大地帮助专业人士推导可接受的残留水平，结合使用ASTM E3106 ：基于科学和基于风险的清洁工艺开发标准指南，可以系统性实现对清洁工艺进行风险评估和验证。 该指南的发布，反映了监管机构和行业对HBEL的系统性思考，让我们一起看看该指南诞生的故事：
事情可以追溯到Barr Labs法院案件，该案件在1996年GMP中起着重要作用，推动Risk-MaPP指南的开发。简单说，FDA对Barr Laboratories，Inc.的多次检查有很多共同的观察项，结果是双方诉诸于法庭。阿尔弗雷德·沃林法官在判决中认为，FDA对Barr Laboratories的所有主张都是有根据的，并同意按照GMP要求，需要进行工艺验证和清洁验证。Barr Labs案件的决定适用于整个行业。 但同时，沃林法官还批评了GMP含糊不清。FDA回应了沃林法官的批评，在1996年提出了对先前建立的GMP进行变更的建议。在这些拟议的变更中，FDA规定，除青霉素外，某些化合物，包括“细胞毒性剂或其他抗生素...”，也需要在专用设施中生产。在提议的变更序言中，FDA指出： “FDA希望生产商识别出存在风险的任何药物。FDA认识到，根据药品的不同，可以采取多种措施来消除交叉污染；但是，在某些情况下，可能只有专门的设施才能消除交叉污染。” 行业在满足潜在的专用设施要求方面，遇到了许多困难。使这个问题更加复杂的是，许多公司已经发现，无法执行由Fourman和Mullen在1993年发表的清洁验证限值标准（即治疗剂量的1 / 1000，不超过10ppm）。如果清洁程序无法减少残留，以满足这样的低限值，那么即使对于低风险产品，也可能需要考虑使用专用设备。
2004年成立了一个小组，以应对1996年GMP修订的挑战。该团队最终撰写了《 ISPE基于风险的药品生产指南》（Risk-MaPP）。 该指南引入了一种行之有效的方法，即药物职业接触限值（Occupational Exposure Limits ，OEL），作为评估药物风险的模型，用于确定多产品设施中交叉污染给患者带来的危害。Risk-MaPP描述的方法使用最初开发的“每日可接受摄入量”（ADI），来估算化学品的安全口服摄入量，以计算“每日可接受摄入量”（ADE）限值。 Risk-MaPP将ADE定义为： “如果一个人终生每天以任何途径暴露于该剂量，则该剂量不可能引起不利影响。” Risk-MaPP（第1版）于2010年发布，其中包括公式1中所示的ADE限度的计算。 ADE =可接受的每日暴露量（毫克/天） NOAEL =无可观察到的不良反应水平（mg / kg /天） BW =体重（公斤） UF C =综合不确定因子 MF =修正因子 PK =药代动力学调节因子 该指南有助于建立框架，推导安全的残留水平。然而，仍然存在来自专业人员的问题，包括：调节因子（例如化合物特异性调节因子）的选择和正确使用，以及修正因子的确定（解决潜在生物富集的问题）。
2014年11月，EMA发布了新指南： “提出一种方法，来审查和评估单个活性物质的药理和毒理学数据，从而能够确定GMP指南中提到的阈值水平。这些水平可以用作风险识别工具，也可以用来证明残留的合理性，确定清洁验证中使用的限度”。 该指南包括基于健康的暴露限值（PDE）的计算，如公式2所示。 F1：考虑物种间推断的因子 F2：考虑个体间差异的因子 F3：短期重复剂量毒性研究的因子 F4：在严重毒性（例如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性）的情况下可能适用的因子 F5：如果未建立无效水平，则可以应用的可变因子 尽管EMA指南中的计算，与Risk-MaPP中的计算略有不同，但该指南指出“ PDE和ADE本质上是同义词”。 EMA指南包含大约四页指南，参考了ICH Q3C（R4）和VICH GL 18指南，以提供有关选择调整因子F1到F4的更多信息。
2015年，来自数家制药组织和咨询公司的毒理学家召开会议，提供了有关开发ADE各个方面的技术细节，ADE再次被视为PDE的代名词。这次会议的目的是，讨论得出HBEL的科学依据和技术细节，并将其发布以供行业参考。 2016年，在《毒理学与药理学》一书中发表了10篇文章，称为“ ADE补充资料”。这些文章涉及的主题包括：推导出发点（PoD）、调整因子的选择、毒性代谢动力学和毒性动力学方面的考虑因素，特殊的终点以及特定于产品的考虑因素。
同样在2015年，再次成立了一个团队，来调整Risk-MaPP第1版，以反映法规的最新变化，尤其是EMA指南（如上所述）中提出的那些变化。 Risk-MaPP（第2版）于2017年发布，其ADE值的计算略有更改，如公式3所示。以前，版本1需要以NOAEL作为计算起点，但并非总是可用。另外，其他毒理学和临床数据有时更合适，并且可能更优越。因此，在Risk-MaPP（第二版）中，将NOAEL替换为PoD，并将不确定性因子（UF）更改为调整因子（AF），如公式3所示。 ADE =可接受的每日暴露量（毫克/天） PoD =推导出发点（例如，NOAEL，LOAEL）（毫克/千克/天） BW=体重（公斤） AF C =综合调整因子 MF =修正因子 PK =药代动力学调整因子 Risk-MaPP第2版提供了大约七页半的说明，其中还包括一张表格，该表将EMA指南中提出的调整因子与第一版Risk-MaPP中提出的调整因子进行了比较。
ISPE并非公认的共识标准制定组织，这实际上阻碍了HBEL的广泛采用，因此限制了监管机构采用Risk-MaPP程序的可能性。除此之外，尽管行业拥有Risk-MaPP和EMA HBEL指南，但如何正确使用该准则仍存在疑问，许多行业专业人员呼吁进一步统一HBEL方法，并使其系统化。 为解决这些差距，于2017年7月成立了一个团队，由毒理学家和HBEL方面具有丰富的临床前和临床经验医生组成，以制定HBEL共识标准。该团队还包括制药和医疗器械行业的利益相关者： ASTM国际组织被选为制定该标准的组织，因为ASTM国际组织是为数不多的全球共识标准制定组织之一，可以满足1995年美国国家技术转让和进步法案要求，因此FDA可以认可并采用ASTM标准。ASTM E3219团队使用ADE补充资料中的许多概念，来提供有关推导HBEL新标准的技术建议。该新标准可以作为HBEL的行业参考，力求协调整个行业使用的各种方法和术语。 2018年7月，ASTM标准草案完成并在E55制药标准委员会中进行了投票。解决了业界提出的初步意见后，该标准于2019年12月重新进行了投票和批准。新的ASTM E3219标准包含广泛的指导原则，以推导HBEL，全长30页，还包括HBEL计算示例和HBEL记录模板。ASTM HBEL标准于2020年5月正式发布。 E3219的主要范围，是确保患者的安全，其通过药品暴露于残留活性物质和中间体。但是，该标准也可以应用于兽药、以及其他可能不期望有显著残留的场合。 ASTM E3219中确定HBEL的程序，是基于EMA指南中所述的建立PDE的方法、ISPE的Risk-MaPP中所述的ADE值，以及科学文献中概述的原理。下图显示了详细的推导过程。 在E3219中，如公式4所示进行HBEL的计算。请注意，公式4集成了EMA和ISPE等提出的以前的HBEL计算方法。 PoD =推导出发点 F T =综合调整因子 PK-AF =累积因子 α=接触途径的生物利用度 推导HBEL包括了以下步骤： （1）危害识别与表征 计算HBEL的第一步是：化合物的危害:识别和表征。该过程确定了物质发挥毒性作用的机制，以及与之相关的剂量、途径、持续时间和暴露时间，并评估了其相关性、可靠性和对目标人群的进一步评估的适当性。对所有物质特定信息的评估，应产生对危害的全面表征和安全性的了解。 （2）确定关键影响 此步骤的目的是：确定最可能与目标人群（患者）和目标接触途径（口服，肠胃外，其他）有关的生物学显着效应。为了评估不良反应的临床相关性，必须评估动物物种与人类之间效应的相似性、以及动物模型与人类之间的同源性。 （3）确定推导出发点（PoD） PoD的确定基于数据收集、剂量反应评估和关键作用的识别。PoD是未观察到/预期到临界作用的最高剂量（例如，mg / kg或mg /人），或者是观察到/预期到临界作用的最低剂量。在确定PoD时，必须评估所有相关的终点，包括非临床和临床数据。 （4）调整因子的应用 一旦确定了PoD，与目标人群可能产生的影响相比，在关键研究中测得的各种参数的不确定性和可变性，就应采用调整因子（AF）进行调整。AF可以解决各种不确定性，从而可以推断出人类中可靠的NOAEL，以用于清洁验证限度计算。 （5）HBEL的文档 正确记录推导的HBEL至关重要，这有助于了解限度对适当人群的保护。该指南中，包含对用于导出和记录HBEL原理的必要信息的描述，目的是提供一种有效的沟通工具，以便与利益相关者共享，记录科学原理，并允许审核员和监管机构检查HBEL文档。E3219中提供了HBEL文档的示例模板。 Ref:Introduction To The ASTM E3219 Standard Guide For Derivation Of Health Based Exposure Limits (HBELs). By Andrew Walsh. July 1, 2020ASTM E3219 – 20. Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)
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发表于 2020-7-29 10:42:32
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