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《蒲答》论坛问答一周精选（2020年06月09日-2020年06月16日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
问：消毒剂有效期1年；开瓶有效期28天；是否可以通过验证来证明消毒剂存放1年后，开瓶后仍然能继续使用28天？即有效期1年+28天？ 1、如果都是指原液的效期，那么“有效期1年”是生产商确认的，不需要使用者再确认，“开瓶效期”不能超过有效期。如有效期至2020..09.30，如果08.01开瓶，则开瓶有效期至08.28,；如果09.20开瓶，则开瓶有效期至09.30，不能超过原液的有效期。 2、如果都是指已配制的消毒剂（使用原液配制）的效期，那么“有效期1年”、“开瓶效期28天”是在消毒剂消毒效果验证时确认的，关系同“1”。但一般已配制的消毒剂一般也不需要1年的有效期。
2、白糖粉碎100目后有结块怎么解决？ 问：白糖粉碎100目后过筛时发现存在许多结块的小球，怎么解决这个问题？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、需要多少目的蔗糖，直接跟供应商沟通，要100目让他给你100目就可以，120目比例是多少，120目以上是多少，80目多少，80目以下是多少，这样你才可以达到自己的目的。 2、不要想着买来粗颗粒的蔗糖来粉碎，不是吸潮、不是水分超标、也不是静电，总之我们当时想尽各种办法就是没找到原因，但是怎么处理也解决不了的结块问题。 3、后来通过与供应商沟通，他们在生产时，结晶的过程控制目数，这才是最终的解决思路。 可能很多事就是一层窗户纸，所以，最简单的解决办法也是最有效的办法！
3、[确认&验证]无菌车间原有两个品种，现在要新增加一个品种，应该怎么办？ 问：无菌车间原有两个品种，现在要新增加一个品种，应该怎么办？ 在研发注册阶段，会在不同阶段设计不同批量的生产，最终批量为工艺验证批量（一般也是注册申报批量）。一般在这个过程中，以进入GMP车间开展生产（相关实验或工艺验证等）时为节点，开始进行共线风险评估，根据评估报告组织相关CAPA实施。清洁验证一般在注册前的工艺验证时同步开展，在工艺验证前如进行相关试验的，一般制定一份清洁残留物检测方案，进行“清洁残留物检测”，确认清洁效果。
问：对于乙醇回收系统，如何工艺验证，注意事项是什么？ 答1（论坛ID：祥仔1）：可以跟工艺验证一起做的。看你回收乙醇等达到什么标准或者想达到什么标准，如果回收乙醇跟新鲜乙醇标准一致的话，那批批检测，检测合格后使用，无需制定套用次数；如果比新鲜乙醇标准宽，那就应该进行足够的研究，以证明回收乙醇对成品不造成任何负面影响，根据ICH指南的要求，回收溶剂中有超过0.10%的杂质，必须进行定性，并确认杂质在成品中能控制到0.10%以下。对于回收溶剂，更重要的是质量标准，套用次数都是服务于科学的质量标准的。可以按下述方法制定质量标准：连续进行套用生产，每批检测，若所有批次的回收乙醇均未影响产品质量，则最差批回收乙醇的检测结果可作为回收乙醇的标准限度。 答2（论坛ID：chixid）：我们做回收溶剂的验证的步骤是这样的：1、通过回收工艺仍然可能的进入回收溶剂的所有工艺杂质进行风险评估，2、对于风险较大的杂质进行回收溶剂的方法开发3、通过小试模拟套用过程中可能产生杂质富集或水平较高的杂质，对这些杂质进行加标试验（小试加标），评价加标后的溶剂对产品的影响，根据影响建立回收溶剂的质量标准，4、在大生产中中验证杂质水平是否与小试确定的杂质水平一致，如出现异常杂质，请再进行质量研究及产品评估5、对于大生产验证确定的回收溶剂标准，只要常规检测没有不符合，则不建立套用次数，如出现异常杂质或可能有杂质水平不利的趋势，则建立回收套用次数的规定（该方式需要通过定期监测回收溶剂的杂质水平来进行）。
问：生产出的成品放置仓库待验区时，加贴黄色的待验标识，那么何时能将黄色标识改为绿色标识？（是检验合格收到QC出具的COA时就可以更换绿色标识还是必须等到QA出具的本批成品审核放行单后才能更换为绿色标识），换一句话说，绿色标识表示的是合格状态还是可放行状态，如果必须等到放行后才能更换绿色标识，那么在检验合格后的状态又是一种什么状态，用何种颜色标识来表示呢？ 答1（论坛ID：lhb8311）：检验合格后的标识，依然是“黄色”。单纯的“检验合格”，尚不能确定该批产品是合格的，因为还没有QA的“过程审核”意见，所以，依然是“黄色”，这时“待验”含义的外延，已超出了单纯的检验。只有在QA的“过程审核”和QC的“检验合格”都符合的前提下，也就是质量部门发出“放行”许可后，标识方可变为“绿色”，该产品才是真正意义上的“合格品”，可以放行销售。一般来说，QA在QC的产品检验期间，应当已经完成了“过程审核”，只待检验结果，既可决定是否放行，而不是检验结果出来后还没有进行“过程审核”，如果确实存在这样的问题，那工作安排是有问题的。 答2（论坛ID：07384469）：药品生产质量管理规范 第128条 成品放行前应当以待验贮存。 第230条 产品的放行应当至少符合一下要求：(一)在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产符合注册和本规范要求，并确认一下内容。 从上面内容看，其实gmp规范上已经说的比较明确，但其实在企业实际运行中，可能确实存在产品检验合格，拿到报告单后，就换标示的情况，我觉得只要在公司内部的文件中说清楚标识发放的条件，放行的条件，应该都没有大问题。 答3（论坛ID：sakuyame）：我们的规定是：绿色的合格证代表成品出厂检验合格，此时可从待验区转入合格区，但不得放行出库。QA审完批记录和辅助记录确认合规后，由管代签署成品放行单转交仓库，作为放行的标志。 因为我公司的待验区比较小，成品检验又比较花时间，审记录也花时间，所以将放行链分成出厂检验和合规性确认两段。不过像这样，等成品多了之后对库管是个考验，因为要知道哪批放行了哪批没放，还得回头查放行单。最近也在考虑是不是做个放行章，等放行之后在货位卡或合格证上敲一个，方便识别。 如果你们条件允许，是可以等到放行之后再签发合格证的。
问：中成药生产中，注册工艺没有细粉添加工艺，实际生产中，颗粒剂的上批过筛后的细粉，下一批添加，这个需要做工艺变更补充申请么？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、中药注册工艺中没有，你要这么做就是违规。 2、解决办法也不是没有，可以这么做： （1）变更制粒工艺，可解决细粉太多的问题。 （2）改变干燥工艺或者设备，解决本来制粒好因干燥破坏颗粒的情况。 3、当你从工艺上解决了细颗粒的问题时，每批剩一点的话，可以做报废处理，影响不大的。
问：写验证方案时，什么情况下需要写风险评估？ 答（论坛ID：flash02）：是验证，都需要先风险评估，评估验证的范围和程度，这个和首次验证或再验证没有关系，再验证并不是重复首次验证，有些项目是可以省掉的，通过风险评估去确定做哪些项目。这个评估可以是单独的文件，然后输出每一个验证的范围和程度，也可以在每一个验证方案中加入评估的内容，形式不重要。这个可以解决，你凭什么做这个验证，这个验证凭什么做这个项目，这个项目凭什么做到这个深度的问题。
问：阳性对照室相对于缓冲间和外部大气，分别是正压还是负压？我们的阳性室相对于阳性室入口的缓冲室是负压，相对于大气是正压，请问对吗？ 答（论坛ID：邢某不是一个肤）：1、微生物限度室：为了保证无菌,不使缓冲道内的空气倒流入微生物限度室,因此,微生物限度室的静压差应设计成：相对室外大气压≥10Pa；然而相对缓冲道要呈正压,一般≥5Pa≥即可。 2、阳性菌室：为防止室内的有菌空气倒流入缓冲道,对洁净室造成污染.因此,要设计成： 阳性菌室相对室外大气压≥10Pa；相对缓冲道要呈负压,一般≥5Pa≥即可 微生物限度室（无菌室）与阳性室是相反的，前者尽量无菌，后者有菌。所以，前者比缓冲间相对洁净，要保证其不受缓冲间影响，故其对缓冲间为正压；而后者有阳性菌，相比缓冲间要风险大，故要保证缓冲间不受污染，故其相对缓冲间为负压。而两者相对大气压均为正压，有利于室内气体的排放。 应该注意：无菌室与阳性室不能通用一个缓冲间，否则极其容易造成交叉污染。
9、[确认&验证]关于残留溶剂的一些问题？ 问：残留溶剂一般常用的的溶剂有DMF、DMSO、DMAC、DMI、水等溶剂，但是在做验证或者确认的时候，经常会有溶剂里面有影响待测物质的情况，比如甲醇、丙酮等？你们都是怎么解决的？有一些可能是溶剂的事，这种比较好办，换个厂家就行了，还有就是环境的问题，也有排除这两项还会有干扰的，主要就是这种情况最麻烦。 2.残留溶剂在做验证或者确认的时候，精密度RSD的标准你们是怎么定的，重复性的可以根据对照的来，定为10%，但是12针的你们都定的是多少，有什么法规方面的依据吗？还有就是定量限我们需要达到信噪比以后重复进样6针，来证明这个浓度确实可以作为定量限，在这种情况下，RSD应该定为多少？对照这种浓度大的是10%，定量限稀释了那么多倍，再定10%好像不太合适。 3.残留溶剂你们会注意拖尾吗？药典里面气相色谱法的很多规定都是同液相色谱法的，但是气相这边拖尾好像比较难达标。 4.最后一点就是想了解一下，同一个原料一般都会有很多供应商，大家会把每个供应商的残留溶剂检验方法都验证吗?我们现在就是的，每一个供应商都要对应这个厂家的检验方法，感觉有点没必要，增加了很多的工作量，毕竟我只要保证入厂的物料合格就行，完全可以用两三个方法覆盖可能会检出的各类溶剂就可以啊！而且现在很多厂家的DMF资料很混乱，做的时候才发现有很多错误，徒增很多工作量。 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、有影响检测的溶剂时，首先要确定是溶剂引起而不是物料本身的其他溶剂残留，确定之后可以通过更换更高纯度的溶剂（购买、自己蒸馏）。至于你说的环境问题，我还真没遇到过这样的，我们的GC是单独房间的，最好不要跟仪器共用房间，否则可能出现环境汇总某种气态溶剂超标，导致对试验结果有影响，这种情况通常是手动进样才会出现，全自动进样基本不受环境影响的。 2、RSD的限度参照 中国药典就可以了，其实如果是自动进样的话，RSD一般差异都不大，如果手动进样，真的很难的，我们以前再做研发的时候整天解决手动进样不平行的问题，尤其是浓度比较低的时候。 3、GC比HPLC的峰形会好很多倍，不像HPLC的塔板数要上万很难，GC的塔板数通常都在5万10万以上的，拖尾因子也没那么大。真的遇到这种情况，你可以对DC色谱柱活化一下，手动进样的话必须迅速，自动进样不存在问题的。 4、对于多个供应商的残留溶剂验证问题，我们一直是这么做的：假如A供应商有4个残留溶剂分别是HJKL，B供应商有5个残留溶剂分别是JPQXYZ，C供应商有3个残留溶剂分别是KQG，中国药典有8个残留溶剂分别是：HJKQXYZG，三家供应商和药典各自有自己的检测方法。你需要的工作就比较多了，第一次做方法学确认的时候很麻烦，需要把每家的残留溶剂分别按照自己的方法和药典的方法进行检测，然后确定符合限度要求，另外，还要用其他家的方法检测相同的溶剂，这个一定要做，防止某些“不诚信”的供应商隐瞒部分残留溶剂（不诚信打引号有两种意思：1、主观故意隐瞒；2、非主观故意，自己可能也不知道存在这种情况），看看这个工作量吧，你瞬间会觉得供应商多了有多烦琐。对于厂家的DMF文件，我的意见是最多相信75%就可以了，虽然很多要求真实填写，但是企业为了工艺保密，会在很多关键步骤有所隐瞒，买方没有卖方精，在这里会体现的淋漓尽致。至于你所说的错误，看看就行了，你有不是需要重复他的生产工艺，研究那么透彻只会增加你的工作量而已，对你的帮助真不大。
“赤健天麻，聪明人一辈子不糊涂的保护神。” 联系方式: 天麻妹18284005401； 杨曙光13908125612； 微信同号。
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发表于 2020-7-27 09:29:39
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