【默克】杂质控制首要任务是清楚“你是谁”

daixulin

杂质通常是药品的关键质量属性，也是质量标准的重要内容。杂质通常包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。中国药典2020年版即将于2020年12月30日执行。毫无疑问，该版药典很大程度上代表了药典委对质量标准制订的当前认识，包括通过标准的制订对杂质控制的想法。

遗憾的是，通过对0821重金属检查法、0861残留溶剂测定法、9102药品杂质分析指导原则、凡例等的阅读，个人发现本版药典在杂质控制问题上的认识依然很模糊，依然没有将杂质控制的方向首先放到弄清楚其“身份”，再根据“身份”有针对性的去控制上去

大家都知道，中国药品注册要求提供该药品是否纳入中国、美国、欧洲、日本等药典的信息，并通过比较采用最严格的标准。从杂质来讲，就是要求限度最低，否则可能连立卷审查都没法通过。但这显然并不科学。实际上，只要有证据证明某杂质含量0.5%是安全的，那么含量0.2%与0.5%就没有本质区别。

1、有机杂质

阅读过EP通论5.10和2034的朋友都知道，有关物质项下的单一杂质并不是 “未知”的，其化学结构都清楚的附在IMPURITIES，如果IMPURITIES，则应按通论5.10和2034控制。比如化学原料药剂量小于2g/天，新的未知杂质含量大于0.10%（或者大于1.0mg），则需要鉴定其结构，大于0.15%则需要通过毒理试验确定其限度。这些要求同Q3A是一致的。

当然，以上述控制方式控制的前提要排除它不是基因毒性杂质。基因毒性杂质按M7的要求进行控制。

比如某EP个论规定，杂质A不得过0.4%，其他单一杂质不得过0.5%，总杂不得过2.0%，其中“其他单一杂质不得过0.5%”意思是指IMPURITIES中除杂质A之外的其他杂质含量不得过0.5%，IMPURITIES中没有的按通论5.10和2034控制。

USP同样有着类似的规定，5.60.10.Other Impurities In USP and NF Articles中有说明。但中国药典2020年版并没有类似的规定。这毫无疑问是不够严谨和科学的。

2、重金属

作为EP实施ICH Q3D元素杂质指南策略的第一步，根据第151次EP委员会会议（2015年3月）的决议，重金属检测项目（2.4.8和等同者）将从所有药用物质各论（除仅供兽用者外）中删除。即自EP第9版开始实施，自2017年1月1日开始生效。

USP41-NF36 在通论<231> 重金属附有备注“本章在2018年1月1日前有效，2018年1月1日起，本章将不再作为要求。”也就是说自2018年1月1日起，USP将不再将重金属作为控制项目。

个人认为，EP和USP之所作出以上修改，原因就是Q3D时代，我们已经弄清楚了不同元素在不同的给药途径中的毒性，比如注射途径镉允许残留量为0.2ppm，铬可以高达110ppm，笼统控制一个总量比如按铅计不得过20ppm没有多大意义。

中国药典2020年版依然保留0821重金属检查法，个人认为不妥。中国已经加入ICH，自然应该执行Q3D。很多企业，特别是原料药企业，会同时出口和内销，中国药典2020年版中的这个重金属项目，本质上就是无谓的增加了他们的工作量。

3、残留溶剂

USP（467）和EP(2.4.24)均附有残留溶剂定性和定量测定流程图，都提供了混合标准品和检验方法，目的是什么？目的肯定不是简单的检验生产过程中用到的溶剂，而是为了方便检出携带溶剂，和其他未知物质。

同有机杂质、重金属一样，药物安全风险主要不是来源于那些已知的溶剂，非预期的杂溶剂风险可能更高。比如苯，很都溶剂都可能携带它，如甲醇、乙醇，哪怕其检出量很低，也可能超标。苯的限度为2ppm。所以我们可能不担心检出3000ppm的乙醇，但担心检出3ppm的苯。

所以，药典提供几个通用的可以检出尽可能多的溶剂的方法完全是有必要的。遗憾的是，中国药典2020年版没有提供这样的方法，自然中检所也不提供相应的混合对照品。

偶尔范范小糊涂

中国适用ICH 所有二级指南 ICH Q3系列已经说得比较清楚了！

一世英名

谢谢分享啊

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您确定CP2020中没写

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元素杂质不是单纯的通过委托测试就能解决问题的，我个人特别赞同新版药典仍然保留了重金属测试项！