“基因剪刀”剪断艾滋病病毒入侵通道

毒手药王邓智先

“基因剪刀”剪断艾滋病病毒入侵通道



德国血液学家Gero Hütter通过骨髓移植的方法，成功救治了一名艾滋病患者。然而，这种治疗方法既危险又昂贵，而且难以推广。究竟有没有一条更安全、更简便的途径，让全球数以千万的艾滋病患者摆脱病魔？人类与艾滋病持续数年的惨烈战斗，在基因科学的帮助下，依稀可见胜利的曙光。

“柏林病人”轰动医学界


人物照片为“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗

3年多以前，一队来自柏林的医疗小组公布了一项空前实验的结果，令HIV（艾滋病病毒）相关课题的研究人员大为震惊。这支由德国血液学家Gero Hütter领导的医疗小组采集了一位匿名捐赠者的骨髓（骨髓能制造免疫细胞），这位捐赠者因为遗传基因的缘故，天生对HIV具有抵抗力。然后医疗小组将采集到的骨髓细胞移植给一名感染HIV达10多年的白血病患者。尽管这次骨髓移植方案的初衷是治疗患者的白血病，但是医疗小组同样期待手术能为患者提供足够的免疫细胞对抗HIV，并且控制住感染。治疗的效果超出了医疗小组的预期。免疫细胞不是减少了患者血液里的HIV数量，而是扫除了患者体内所有HIV的可检测痕迹。研究人员对这些免疫细胞发挥的作用深感惊讶，并称这次医学实验为“一生仅有一次”的奇迹，他们足足等了将近2年时间，才有勇气将实验结果公布。

接受手术5年后，那名所谓的“柏林病人”（后来公布身份为来自加利福尼亚的蒂莫西·雷·布朗）体内没有检测出任何HIV的痕迹，尽管他一直没有服用抗HIV逆转录的药物（HIV会将基因植入患者身体细胞的染色体内）。在过去几十年感染了HIV的6000多万人中，至今记录在案扫除病毒痕迹的仅有布朗一人。

但是布朗所接受的治疗方式却不能推广，原因有多种。除去骨髓配型的成功概率低，最主要的一点是，这种治疗的第一步必须将患者本人的免疫系统摧毁，这是相当冒险的做法。然而出人意料的成功鼓舞了全球的研究人员，促使他们去探寻一种更安全更便宜的方法，为HIV感染者建立一个全新的、抵抗HIV的免疫系统，就像布朗拥有的新免疫系统一样。

这样的治疗思路有可能让医生们最终战胜HIV，阻止病毒在体内通过细胞传播。最终，经过改良的免疫系统能够清除残留在人体内的所有HIV。与之前仅仅是遏制HIV的治疗方法不同，一种新的治疗思路正在模仿“柏林病人”的治疗方案，假如能够成功，HIV将被清除，疾病也可能得到有效的控制。

为免疫系统输入外援

事实上，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学博士卡尔·胡安和免疫学家布鲁斯·莱文认为，通过更简单便宜的方法来治疗艾滋病是极有可能实现的。为了给HIV感染者一个新的免疫系统，这两位科学家倾注了数十年的心血。正如“柏林病人”接受的治疗一样有效。在实验室里，胡安和莱文的方法透出了希望的曙光。目前他们已经开始对一小部分HIV感染者开展临床实验。虽然他们还不能肯定方法完全有效，但“柏林病人”振奋人心的事实和新方法的初步结果显示，胡安和莱文的研究很有希望拯救数千万人的生命。

胡安和莱文调整免疫系统对抗HIV的方法，面临两项挑战：首先是如何才能调整免疫系统对抗HIV；其次是如何阻止HIV攻击关键的免疫细胞——CD4+细胞，即通常所说的辅助性T淋巴细胞（HIV感染人体后，造成CD4+T淋巴细胞数量进行性减少，损害细胞免疫功能，最后导致各种机会性感染和肿瘤）。这些特别的T淋巴细胞好比免疫系统的四分卫，负责协调其它免疫细胞抵抗入侵者。当HIV首次感染CD4+细胞时，病毒并不会造成任何实质性的伤害。可是接下来，当免疫细胞开始抵御病毒入侵时，却会复制更多的HIV。更不幸的是，HIV最终会将CD4+细胞统统杀死，从而彻底摧毁免疫系统的防御能力，使得人体面对其它感染也无能为力。HIV就是以这样的方式，对人体造成毁灭性的打击。

如何使受到HIV感染的免疫系统变得强大，乃至保护CD4+细胞不受到攻击，是极其困难的事情。多年来，研究癌症和病毒感染的科学家们一直在寻找增强免疫系统能力的方法。包括从患者体内提取T淋巴细胞，放入特定的物质中使它们繁殖并且增加活力，然后再植入患者体内，以此抵御癌细胞和病毒的攻击。

20年前，胡安和莱文开始从事类似的研究。他们尝试让T淋巴细胞在体外生长的多种方法。那时，研究人员通常将来自捐赠者的T淋巴细胞放入特定的物质中培养，或者从捐赠者的血液中提取树突细胞。树突细胞能使T淋巴细胞成熟，并且大量繁殖。胡安和莱文希望让培养T淋巴细胞的方式更简单，例如制造人造的树突细胞。他们制造了比T淋巴细胞体积略小一些的磁珠，在磁珠上面涂抹两种蛋白质，模仿树突细胞的分子。然后将这些小磁珠和T淋巴细胞混合，在实验室里培养。这些小磁珠非常管用，通过大约每两周补充一些小磁珠，经过2个多月后，他们获得了数以万亿充满活力的T淋巴细胞。

胡安和莱文开始测试这些实验室培养的T淋巴细胞的活力，把它们放入HIV感染者的血样中，结果还不错。这些人工培育的T淋巴细胞在与HIV的对抗中占了上风，尽管是临时的。1996年6月，这项成果被发表了，但那时科学家还不能肯定，是否通过小磁珠培养的T淋巴细胞战斗力更持久。不过在1996年底，一条重要的线索为这项研究带来巨大的帮助。

毒手药王邓智先

发现HIV进攻路线


  HIV怎样入侵免疫细胞：HIV通过攻击辅助性T淋巴细胞，从而摧毁免疫系统。上世纪90年代，科学家发现HIV进入免疫细胞的途径是粘住免疫细胞表明一种叫做CCR5的蛋白质。极少数人能够免疫HIV感染，因为他们体内的CCR5基因有缺陷。研究人员希望通过将HIV感染者的CCR5基因失效来控制病情，甚至清除体内的病毒。

当胡安和莱文倾心于人工培养T淋巴细胞时，其他的科学家发现了HIV攻击免疫细胞过程中的重大破绽。研究人员发现极少数人能够有效抵抗HIV进攻。在1996年底，科学家相继发现一种特别的蛋白质，被称作CCR5。CCR5分布在包括辅助性T淋巴细胞在内的某些人体细胞表面，其作用相当于细胞的门户，HIV通过CCR5攻击免疫细胞。世界上存在一部分CCR5蛋白先天有缺陷（CCR5形态较短，无法抵达免疫细胞表面）的人群，这些人能够免于HIV的感染。

这些人的CCR5基因中有32个核苷酸（DNA序列中的A、T、D或G序列）发生突变。大约有1%的高加索人种带有两个突变的CCR5基因，他们很容易感染西尼罗病毒（一种能引起脑炎的虫媒病毒），但这部分人同时也具备了对HIV的免疫力。在本土美洲人、亚洲人和非洲人中，这样的基因变异则极其罕见。

仅带有一个变异CCR5基因的人，仍然会感染HIV，只不过他们在对抗HIV时稍微有些优势。研究人员还发现人体内有一种名为β趋化因子的物质，能阻隔CCR5不被HIV攻击。然而，很难有足够的β趋化因子覆盖所有免疫细胞表面；另外HIV很容易发生变异，变异后的HIV完全可以突破β趋化因子的保护屏障。

剪断HIV的入侵通道


通过让CCR5基因失效让患者对HIV产生抵抗力，这样的方法是可行的。利用DNA分子的组成成分锌指蛋白锁定CCR5基因，再用核酸酶切断连接基因的纽带。人体的自我修复机制随后将切断处连接。经过处理的基因不再合成CCR5蛋白，HIV也就不能进入免疫细胞。

胡安和莱文曾与美国生物技术公司Cell Genesys合作，研发一种新型的艾滋病治愈方法：他们通过人体临床实验，测试经过基因改良的人工培育T淋巴细胞的安全性。结果证明这些T淋巴细胞很安全，而且植入患者体内数年后依然存活，但是刚开始治疗效果一般。

2004年，Cell Genesys公司研发出一种新技术，能够精准地切除DNA片段。胡安和莱文开始了与Cell Genesys公司的第二次合作。这次的实验与以往的实验有着革命性的区别，因为研究人员能够精准地校正基因片段，利用两种生物蛋白删除基因上的某些部分。第一种蛋白是锌指蛋白，人体内大约有2500种锌指蛋白，每一种锌指蛋白都与特定的DNA核苷酸有关联。

经过多年的实验，科学家尝试制造出可粘附于任何DNA核苷酸的不同种类锌指蛋白。当胡安和莱文与Cell Genesys公司尝试制造“CCR5基因片段剪刀”时，首先用特定锌指蛋白粘附住需要剪掉的DNA片段的两端，相当于定位作用；然后再利用第二种蛋白——核酸酶，将CCR5基因片段“剪掉”。

CCR5基因的部分片段被剪掉后，人体细胞的自我修复机制会立刻启动，剪断的部分很快被连接起来，因此不必担心删除的CCR5基因片段又长出来。另外，用来治疗的锌指蛋白也不会在基因上留下痕迹。胡安和莱文希望将通过修剪基因片段而改良的、人工培养的T淋巴细胞植入HIV感染者体内，以此击败HIV。目前他们的实验仍在进行中。据相关人员的估计，在未来30年内，人类终将找到打击艾滋病的方法。胡安和莱文对他们的实验抱有相当的信心，“即便我们的方法不能完全治愈艾滋病，也能让人类在对抗HIV的道路上迈进一大步。”

wadyc

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WQQgrass1984

做个地板,慢慢看,感谢分享!

魔法龙

谢谢楼主分享

仲夏秋夜云

这个很大程度上只是理论上的……病毒的外壳坚固，体积太小，分散力和附着力太大，所谓的切断……人体内部环境又很难说……