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本帖最后由 飞凌大圣 于 2020-5-11 11:54 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2020年03月14日-2020年03月23日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
问：清洁验证方法学，做回收率的时候，需要规定取样人员吗？比如擦拭法。允许接受的限度变了，但是还是在原来方法学线性内，需要从新做方法学么？ 答（论坛ID：山顶洞人）：1、最好限定，否则为什么要求经过培训的人员。2、不需要的，这不是浪费精力么？
问：记录文件（空白记录母版）中需要像SOP一样要有“文件变更历史”，或“修订历史”吗？用于记载文件在升版过程中的修订过程。如果需要，怎么设置好？毕竟记录是要用于日常复制填写的？ 答1（论坛ID：ollyomer）：记录从文件管理的角度是需要。有些企业，在设计文件的时候，附件是单独审批的。是需要记录变更历史。有些是在文件里与文件一同审批的，也需要变更历史。 你可以在记录文件发放时，单独设计变更历史页，以保证文件编制和修订的可追溯性。 答2（论坛ID：LanBo）：看情况，如果你的记录是跟着文件一起审批，那记录不必设置“变更历史”，但需要在文件变更历史中注明记录的修订情况；如果你的记录是单独审批，那需要设置“变更历史”！
问：主要就想问下，因为法规没有明确规定，所以持续工艺确认的3a到底应该检测多少批合适？检测的力度应该是多少？检测标准应该和2b阶段的工艺验证一致么？ 虽然我也知道具体工艺会有不同应该酌情写出不同的持续工艺确认方案，但是我想问下有没有一个原则性的东西，比如什么样的工艺或者什么样的统计方式，原则上就以怎么样的标准应该进行多少批的检测，求大神给个意见，有出处更好了，多谢啦~ 答（论坛ID：zwwypj）：PDA 60上有建议最好30批，有其他指导原则上看到过至少20批的说法，这个是依据统计学结果得出的，目的是通过足够的批次发现产品所有可能的正常变异。 3a阶段取样最好前面几批次与工艺验证批次保持一致，目的还是通过扩大额外取样的数量增加对于工艺的理解，但是具体还需要结合工艺确定，比如对于结构鉴定，工艺或者场地不变几乎不会变，所以也不是所有验证项目这里都需要重新做，还是要根据确认的目的通过风险评估结果进行筛选。 目前国内没有详细的规定，可以参考PDA60或ISPE关于CPV的一些指导文件。 关于统计方法，可以参考PDA TR59，基本我们常规用的，它里面都有。
问：现在做持续工序确认吗？如果做了，还需要定期的再验证吗？ 答1（论坛ID：jianai70）：【分析】工艺验证：做了持续工艺确认，还需要定期再验证吗？ 有时候可以代替，有时候不可以代替，分情况。 1.若周期内工艺没有变更，持续工艺确认可以代替工艺再验证； 2.若工艺发生了变更，不能代替，需要工艺验证。 答2（论坛ID：酝酿中的风暴）：国内GMP附录《确认与验证》，第三章第四条第七项“保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证”，第六章第十九条“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态”，第九章第五十一条“关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果”，第九章第五十三条“当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施”。从第九章第五十三条来看，在一定条件下，可以采用持续性验证等回顾性方式代替再验证。 分步骤来看“当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。”要求有三点：第一，周期内验证状态未发生重大变化（发生重大变化走变更管理可能就需要工艺验证）；第二，有持续的对设施、设备和工艺等开展回顾审核；第三，回顾审核中没有出现渐进性趋势（有则要评估和采取措施）。一般企业的持续性工艺确认只是对产品生产的物料、中控检测、成本放行检测、关键参数控制等进行回顾，并不包括厂房、设备等；而产品的工艺验证是对产品生产涉及的各方面进行评估，包括设施（比如洁净区）、设备（关键设备的验证状态）、物料质量、生产工艺、产品稳定性等。所以我的理解是：回顾性审核的内容应该包括正常产品验证时涉及的所有内容，从日常生产、管理中收集相应数据并进行评估确认。仅是个人理解，供参考。
问：生产中突然停电十几分钟或者几个小时对空调净化系统有什么要求。应该怎么操作和规定，依据是什么。 如果没有，那么临时首要是抢救产品和物料，抢救不过来的废弃掉，没暴露于风险之下的产品和物料做好防护，时间确实就是金钱，在线或临时性的环境监测有助于评估风险的影响性。风险波及范围内曾做过的确认、验证等关联的风险评估可作本次风险评估的参照。跟据风险的影响因素分析和风险最小化措施预案，如需增加检验、测试、确认、验证项等的，执行，将执行结果反馈至风险再评估中以最终评定风险最小化措施执行的效益。
问：中药材含量测定对照溶液是用流动相溶解的。1.这种对照溶液是不是要临用新配？2.改变流动相比例，对照溶液需要用新的流动相新配么？ 答（论坛ID：星火燎原之势）：看流动相是否含缓冲盐或者易挥发的溶剂配制，这个需要做对照品溶液稳定性考察来验证，另外使用流动相配制对照品就是为了保证供试品与对照品的保留时间一致，现在的流动相比例更换了，那就看供试品与对照品的保留时间是否仍然一致再确定。
问：B级洁净区某高效过滤器在年度测试时发现漏了，领导要求评估上一测试周期到这次检漏期间对产品质量的影响，咋评估啊？ 答（论坛ID：张佳虎）：1.首先更换高效时进行的捡漏，泄漏率是多少，是否和标准相差很大或很小？ 1.1.回顾审查捡漏的条件、捡漏程序、以及计数器是否有问题，直接的说在捡漏之前高效是完好的，因为捡漏程序、捡漏条件过于苛刻导致泄露。 1.2.如果上述捡漏过程审查没问题，同时泄漏率超出很小部分，可能是系统系误差引起，则可以视情况再测一次。 2.可以辅助年度环境监测报告、年度产品质量回顾报告的趋势来说明，同时要重点考虑到B级区环境取样点的合理性，是否代表最差点或能够代表关键区的暴露操作风险。 3.如果上述数据回顾同样没有问题，同时想要做的比较全面的话，可以在偏差或CAPA中对于未放行的产品（认为可能受高效泄露的批次）采用分组抽样的方法（批次+批内），检测可见异物、不容性微粒、无菌检测等安全性相关的项目。 4.最终：在现有认知的监测及检测控制下：尽最大可能的、比较全面的对产品安全性方面保证、那么此段时间生产的产品以低风险放行上市（要结合药品治疗疾病轻重、给药方式等），但需要标记、跟踪药品流通市场、以及使用患者的反应，及时收录不良反应事件或投诉事件，做好产品召回预案。
问：目前我们公司的D级取样间是这样管理的：1、不知道何时来样检测，取样间空调24小时开着，空调操作人员每天记录温湿度；2、来样时，品质部取样人员确认温湿度、压差合格后取样；3、因距离纯化水机组管道太远，没有安装纯化水，日常清洁用自来水后，桶装纯化水再搞卫生；4、考虑到D级区没有纯化水洗洁净服，取样都是用一次性洁净服。以上是以前聘请的专家给我们要求的。 我想问：1、取样间能否验证用时提前开启，用后关闭，不用象生产区那样24小时运转？2、GMP检查专家要求证明一次性洁净服不脱落纤维，这个问题目前也没找到办法解决，怎么办？ 1.你们一次性的衣服是国产还是进口的，比如如果是杜邦类公司的，咨询有没有相关不脱落的证明文件。 2.可以不用一次性洁净服，就用生产类的洁净服，但需要文件描述进入取样间和送去清洗的密封操作步骤，（简单点理解：可以把他当成物料嘛，清洁的衣服套两层洁净袋，一更拖包一次，二更洁净区拖包一次）这个被挑战的概率较低。（因为我们就是这么做的没有被挑战过）。 二、空调使用前开启，不使用关闭。 1、这个要走一个验证，停用多久时间内再开启，环境可以达到要求，（验证停空调时间和开启自静时间，这些文件还是比较麻烦）消毒的频率是否需要调整？而且最差条件可能是夏天，这个验证要很久，被专家挑战的可能性较大，一定要真实，验证失败的概率会很高。停机如果微生物超标，不行就是不行，而且你们如果还在使用，这个验证会很麻烦，（验证的时候房间是不能使用啊，有可能失败看流动相是否含缓冲盐或者易挥发的溶剂配制，这个需要做对照品溶液稳定性考察来验证，另外使用流动相配制对照品就是为了保证供试品与对照品的保留时间一致，现在的流动相比例更换了，那就看供试品与对照品的保留时间是否仍然一致再确定。 答2（论坛ID：liyuene4）：首先感慨一下，你们这请的是啥专家。居然能给出这样的制度意见，我感觉我都能把这些问题解决了。给你公司打个666 1、第一个问题：这个问题要去做下厂房的清洁验证，比如：第一种方法验证你的取样间清洁保质期，在保质期间无需二次清洁，第二种是每次开启必须清洁及消毒，但是时间是否耽误你接下来的取样、检验工作。所以这两条可以根据自身情况选择，但是总的来说，“三岁小孩”也知道洁净取样间不会24小时运转的，那专家怎么会给出这样的不合理方案。 2、你们一D级取样间，去用一次性洁净服，兄弟我不的不称赞你们公司有钱啊。洁净服你就用一般重复使用的洁净服就可以，清洗的话直接拿到外面有洗衣机的地方洗了就行（水啥水都行，D级的没有那些要求，主要做好最后一步消毒就可以了），消毒的话弄个灭菌锅在你那取样室，把洗完的洁净服通过物料进入的形式吧洁净服输送进来，而后用灭菌锅处理。你要清楚你这不是C级以上的区域。。。搞得这么费钱费力费时费人的累不累啊。 最后善意提醒你下，纸上谈兵的永远没有靠谱的。 歪楼：排气很麻烦的，弄个酒精桶吧，也不好，有失火风险。 弄个其他消毒剂，员工可能会不爽。 算了，裸奔得了，酒精擦身，健健康康。
9、审计追踪中的事件排序，能否接受时间排序 问：查了下，目前公司的气液相电脑、及window操作系统中的事件追踪是按照事件先后进行排序的，比如我们因为某些原因修改了时间，审计追踪还是按照事件先后进行记录，并不是按照修改后的时间进行排序。但是目前我们用艾默生的deltaV操作系统，就是按照时间排序，也就是时间修改了，那就按照更改后的时间戳排序追踪，领导说这样不可以，请问是否有法规在这个审计追踪的事件记录顺序有说明？ 答（论坛ID：红耳仙僧）：这个不是正常操作过程，正常操作可不允许你修改时间。“也就是时间修改了，那就按照更改后的时间戳排序追踪，”什么是更改后的时间戳？你是指更改系统时间后比如之前按顺序有审计追踪记录A--B--C,当你把系统时间改到B之前，对系统进行了操作D，然后再查记录就会变成A-D-B-C是吗？如果你是这个意思，那这个很正常，因为在审计数据中的时间戳D就是在B前面（因为你修改了时间）他就是按照时间戳来进行排序的，他没有办法按照你所说的记录的先后顺序去排列。计算机认为的先后顺序就是时间戳。
问：标准规定了系统适用性理论踏板数的要求，做液相检测时，系统适用性溶液的踏板数符合要求，但有几针对照品溶液/供试品溶液主峰理论踏板不符合要求，这样可以吗？ 答（论坛ID：歪把子）：不可以，理论塔板数决定了峰的形态，一个完美的峰，应该是很苗条的。峰形对积分结果是有较大影响的（相同积分参数条件下），尤其是对照品纯度较高，且和样品浓度不同时。所以为确保你数据的准确，需要排除这个AD或者应该叫偏差事件。 同时，一个标准在设计的时候会考虑它的耐用性，一般RP-C18实际柱效都比规定值要高500以上（个人经验），GPC可能差一些。所以建议用说明书的方法活化你的色谱柱（含可能要处理进口筛板）；若不行可尝试倒用（若倒用，则前面的筛板处理法不适用），再不成，可尝试重新处理装填柱头（不接检测器冲洗干净，避免堵塞）。 当然更好的建议是查阅你的色谱柱使用记录，找到一款适用于该方法的更好的柱子。必要时用计算器查找其它同填料规格的不同批次柱子（此类调整请参考药典通则）。
问：因我公司产品有需要调酸的过程，工艺要求是调至2，我可不可以按药典附录里称量小数点的理解2的范围是1.5-2.5，2.0的范围是1.95-2.05，酸度可不可以认为是2是1.5-2.5呢？ 答1（论坛ID：苏杰上善若水）：1.首先pH值和酸度值不是一个东西，一个是用pH计测量，一个是用滴定法检测，两者数值上一般有1-2的区别，前者一般用于车间现场QC，一般就是这个。后者一般根据成品标准确定中间产品，是否用酸度值，一般化验室用此方法。pH有效数值好像是保留两位小数。 2.判定贵公司产品是药还是保健品，pH值对于产品质量及功效成分有无明显影响。划分矩阵。 3.如果有影响，结合测量误差，pH计精度影响，涉及到1.80-2.20，±0.20的偏差是可以验证出来的，甚至到±0.50。 4.如果没有影响，个人建议2.00±1.00，这样生产会比较灵活，我一直认为，脱离开实际，只从理论上精确可能不是一个好技术。 答2（论坛ID：飞凌大圣）：1、不可以的，中国药典所说的数字是日常称量数据，不是pH值。 2、pH值的有效数字不包括小数点前那个的，譬如：pH6.18，有效数字是2位，不包括6的。 3、根据日常经验，产品生产过程pH调节在2，一般允许1.8-2.2，当然越精确越好，就像“山顶洞人”说的那样。 答3（论坛ID：歪把子）：pH,pM,lgc,lgK等对数值,有效数字的位数取决于小数部分(尾数)位数,因整数部分代表该数的方次。如pH=11.20,有效数字的位数为两位。这个修约不是四则运算意义上的修约。
其它点赞帖子观点都认同。 答4（论坛ID：山顶洞人）：不建议，你是生产，最好1.9到2.1。
12、请问灭菌使用过的培养基或菌种应该灭菌多久 问：灭菌使用过的培养基或菌种应该灭菌多久，有没有文件规定的？目前我们公司是灭菌121℃60min的，想看看能不能变成30min？ 答（论坛ID：苏杰上善若水）：从质量变更的角度来看，不能随意减少时间，需要做验证。至少变更依据要逻辑性强，否则质量部门要开始敲打你了。所以要准备一套灭菌效果的验证报告。 121℃灭菌，实际上灭的是芽孢。培养基都是琼脂，灭菌设备对它的热穿透力都是很强的。买个金葡或者其他致病菌的样品试剂，做个灭菌验证呗。目标分钟减去几分钟呗。要是30分钟的，恐怕要验证25分钟的，那个都合格，所以30分钟才行。
13、[研发注册]申报注册前，国标变了，是先提交资料后补研究，还是必须做完研究再申报？ 问：最近准备报一个品种的一致性，但是一个BP的水分标准由2.0变为1.5，所有的上报的资料和加速都做完了，准备上报了。这种情况，是先提交资料后补研究，还是必须做完研究再申报？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、产品实际水分是多少，稳定考察中水分最高是多少，有没有超过1.5，如果没有，直接修改限度就可以，如果有超过，那就比较麻烦。 2、超过1.5的情况也分好几种： （1）产品本身工艺有问题，导致生产出来的产品就超过1.5，然后怎么考察只会增加很少有降低的。 （2）产品本身不超1.5，但是你包材选择不合适，导致在存放过程出现有增长的趋势，在某个月份超过1.5了。 （3）产品本身超1.5，包材选择不合适，两者累加。 3、上述问题都理清了，先报后补还是先补后报，领导们会做权衡的。
问：药片铝塑时候出现少片，产生了残次品（药品本身质量没有问题），对于这种情况，扣板后重新铝塑，这个重新铝塑属于重新包装还是返工，铝塑板质量不合格，少片，觉得是返工，而不是重新包装，而2010GMP解答中却说这应该是重新包装？ 答（论坛ID：celetd）：你的返工，与法定返工理解可能有差异。我认为你说的返工是指，在生产过程中，发现了少一片，然后当场拆了重新包装，这是我们口头说的返工，我觉得也是所谓的重新包装。GMP的返工，将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工。是全批完了，然后把已包装有问题的拆开的全部拆开，重新包装。关键在于，你返工时，是否已完批。
“赤健天麻，聪明人一辈子不糊涂的保护神。” 联系方式: 天麻妹18284005401； 杨曙光13908125612； 微信同号。
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发表于 2020-5-11 10:58:10
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