【系列专题】软胶囊技术及生产工艺（七）

蒲公英小可爱

溶出/胶囊壳的溶出

软胶囊配方中某一化合物的吸收利用度取决于软胶囊壳的初始溶解和破裂程度以及随后内容物在胃肠道流体中的释放和溶解性。因此，需要在软胶囊产品的放行和货架期内对这两种过程进行监测。当软胶囊壳长期暴露在某些物理条件下，如：受热、高温和高湿、紫外辐射、γ辐射和快速干燥，以及当暴露在一些化学物质（如：醛类、酮类、亚胺和碳化二亚胺）中时，软胶囊壳的溶解和破裂问题可能变得很明显。这些问题是由于明胶交联引起（薄膜形成）的，会导致囊壳变得膨胀、坚硬、有弹性并且难溶于水。明胶交联会导致在软胶囊产品溶出测试过程中形成一层非常薄的薄膜。这层薄膜机械强度很低并且很容易被刺穿。但是，这层薄膜在常规的溶出测定条件下不会由于轻柔的搅拌而轻易发生破裂。

明胶交联机制

将软胶囊暴露在较高温度下对囊壳物理性质的主要影响类似于暴露于乙醛中产生的影响，尽管在明胶内发生的化学反应机理是明显不同的。从物理方面讲，将明胶壳暴露在高温或乙醛中会导致囊壳崩解、溶出和膨胀性下降以及明胶强度的升高，明显表明在明胶内形成了三维网络结构。

从化学方面讲，醛类会诱导相邻的明胶链上或同一个链内部的两个氨基之间形成亚甲基键，如图1所示。醛类引起的明胶交联被认为会涉及明胶链中的赖氨酸的ɛ-氨基酸官能团以及精氨酸的胍基官能团。赖氨酸和精氨酸这些氨基酸，具有很长的反应性侧链，与其它基团相比可以从多肽链延长更远，因此可以更容易的参与分子间和分子内反应。另外，氢键结合被认为提高了赖氨酸-精氨酸交联以及精氨酸-精氨酸交联的稳定性（图1）。采用标有13C的甲醛作为交联剂进行的13C核磁共振(NMR)研究得出的证据强烈表明最初会形成赖氨酸残留的羟甲基，随后形成精氨酸残留的羟甲基，一起发生反应，从而在明胶中形成赖氨酸-精氨酸以及精氨酸-精氨酸交联，但是没有发现在有醛类的情况下在明胶中形成赖氨酸-赖氨酸交联的证据。因为精氨酸羟甲基的形成被认为与明胶交联反应的发生是一致的，其形成被假设为明胶交联的速度限制步骤。已表明由醛类导致的明胶交联速率在很大程度上受到湿度影响，最大程度的交联是在相对湿度大约为60–70%的情况下发生的。由于赖氨酸中的ɛ-氨基官能团以及精氨酸的胍基官能团具有很高的pKa值(分别为pKa 10.79和12.48)，这两种官能团在酸性pH条件下是以其质子化形式存在的，因此，一般不会与醛类发生反应。相反，由于在碱性条件下这两种官能团主要是以碱性pH条件下的未质子化形式存在，它们有可能与醛发生反应，导致明胶交联。 Gold et al. 指出，含有可能受到醛类污染的辅料的内容物配方应在可行的尽可能低的pH值条件下配制，防止明胶发生交联。

图 1.  形成赖氨酸和精氨酸羟甲基以及随后在明胶内形成交联的可能机理

与化学物质存在的情况下的交联机理形成对比，如方程(1).所示，高温导致明胶交联是升高温度会促进明铰链上的羧基和一个相邻的明胶链（或者在同一个链内）上的氨基之间发生缩合反应。

方程 (1) 表明高温对明胶的影响

无论是醛引起的还是受热引起的明胶交联，均会导致形成相比初始分子而言分子量较高的三维分子网络，失去可离子化基团（即：R-NH2 和 R-COOH），导致明胶溶解性下降。另外，明胶中可离子化基团的损失以及所引起的溶解性下降还可能是由于离子、氢和这些基团与胶囊壳配方中同时使用的其它化合物（例如：FD&C red #3和FD&C red #40染料）之间的范德华力等相互作用引起的。

软胶囊中的醛类和其它羰基杂质可能来源于结构中含有聚氧乙烯基团的物料（例如：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油）的自动氧化。包装材料中的人造纤维丝是另一种可在加速稳定条件下会产生糠醛（2-糠醛）的来源，有可能产生明胶交联。另外，结构中含有羰基官能团的药物分子（例如：尼美舒利、罗非考昔、大环内脂类抗菌素）也可能引起明胶交联，因此降低胶壳材料的溶解性。

（未完待续......）

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

山顶洞人

如是转载，请注明来源

悦康药业

谢谢楼主分享

syhorchid

谢谢分享

dasunnypipi

学习学习！！

小金库

好资料，谢谢共享

老板来瓶可乐

谢谢分享，正在学习软胶囊