【赤健天麻】《蒲答》论坛问答一周精选（2018年12月31日--2019年01月06日）

持久的永恒

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1、[设施设备] 关键设备变更
问：请教大家，关键设备变更，设备验证、工艺验证、清洁验证做完后，申报药监局备案，在药监局备案未批准前，工艺验证的三批产品能否销售。还是必须等药监局备案批准后才能销售
答：这东西没有标准，原则上备案不是审批，可以放行，一点毛病都没有.但有时药监部门不会这样认为，曾接到某市局通知，明确要求，备案未批准之前不得放行销售。自已控制风险吧，确实有风险就等等，现在大家干的都是脑袋拴在裤腰带上的活，小心点总是好的。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466657&extra=page%3D5%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


2、[质量控制QC] 检测结果的判定
问：检测的两个平行样，一个合格，一个不合格，但是相对偏差符合要求，怎么判定结果
答：①可能是你的相对偏差制定的偏大，无法控制你的检测结果的平行性
②所指标准是内控还是法定？觉得如果是内控，而且又高于法定，判定依据（偏差）又符合要求的话，是不是可以由质量部做风险评估，判定是否放行？如果是法定，风险太大，直接判定不合格会好点。
③如果相对偏差没有问题，有可能你那个合格的样品已经超趋势了，和其它批次的结果可能差别很大。
最终不管怎么说都需要进行OOS调查。
歪楼：就不需要考虑稳定性吗？
https://www.ouryao.com/thread-466662-1-1.html


3、[质量保证QA] 设备验证先做还是清洁验证先做
问：新厂房，设备验证和清洁验证可以同步做么？
答：在清洁验证和工艺验证之前先进行设备确认，清洁验证针对的是产品，所以，在产品生产后，才能做，一般与工艺验证同步，工艺生产结束，开始进行清洁的取样。
歪楼：设备验证：买了口电饭锅，是先试试做饭好用能用？还是先琢磨怎么刷锅呢？
https://www.ouryao.com/thread-466674-1-1.html


4、[质量保证QA] 清洁验证
问：各位老师，最近发现了一个问题，车间做清洁验证三批，前两批立即清洁并做表面微生物，最后一批因为元旦放假，就留到放假完再做，这样真的合规吗？
答：这个就是属于样品接受到开始检验的一个周期问题了  理论上讲需要一个规定 不过目前这方面很多都没有研究而已  我们的做法是第一尽量避免验证安排在大假取样  第二就算必须要安排在大假前 那加班呗 不合格这事处理起来太麻烦了。
歪楼：不就是想偷懒不影响放假的么。
https://www.ouryao.com/thread-466698-1-1.html


5、关于同品种不同规格的产品的清洁验证的问题
问：单位有专线的生产设备，生产不同规格的同一口服固体制剂产品（0.25mg、1mg），处方原料用量不同，辅料绝对用量一样，那在做清洁验证的时候是否还需要考虑残留限度的检测？
答：既然是专线设备，不同品种的交叉污染就不考虑了。微生物污染水平、不溶性微粒、清洁剂。溶剂残留还是要确认的。原料的残留限度，主要事看原料降解产物的毒性，如果没什么，就免了。例如青霉素降解后产物是不良反应的主要影响，那就需要。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466755&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


6、[质量保证QA] 设备维修后需要重新进行设备验证么
问：如题。
答：分情况而定。假设纯化水系统循环泵故障了，开不起来。经故障排查：1、机封漏水2、叶轮断了3、电机烧了那么第一种情况，小维修不涉及设备的关键部件，更换机封，消毒后投入使用。第二、三种情况，大维修且涉及设备的关键部件，维修或更换应风险评估，再确认。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466800&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


7、[质量保证QA] 共线生产问题
问：口服片剂和外用片剂可以共线生产吗？
答：具体要根据产品特性、工艺和预定用途吧，如果口服片剂和外用片剂主成分一样，又都不含有毒性成分（经得起药理毒理、临床等数据支持的），而且生产工艺所要求的洁净环境一样，经过共线生产质量风险评估（经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等）和清洁验证合格后，可以共线（药品共线生产，令人关注的往往是生产线上残留的药品对后面所生产药品的交叉污染能否被接受）。否则不建议共线生产。当然如果其中一种药品含有高致敏性、β-内酰胺结构类等成分，另外一种药品不属于前者（即属于普通性质药品），则不能共线。
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8、[缺陷整改] 总混缺陷分析
问：《对广州白云山制药股份有限公司跟踪检查通报》第二条“（二）盐酸头孢甲肟与无水碳酸钠混合验证时，仅提供了两批产品（180301、180302）的验证数据，且无不同时间点、不同取样点的描述，对数据分析不全面。”
    一不小心让我们公司质量负责人看到了这条缺陷，TA让我们（口服固体制剂）总混验证也要把不同时间点体现出来，意思就是说之前的验证总混完成取6个样测含量均一性就可以，现在呢，总混完成前、完成时、完成后分别取样（共取3至5次）也就是18至30个样，每一次测含量均一性，TA现在想每一次验证都要这样做。可怕不可怕？这个不是研发向大生产的时候第一次需要搞定的事情吗？很多品种都生产了十多年了，总混参数一直没变过，大大小小的验证和确认不计其数。
    GMP附录10《确认与验证》第十九条“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”，工艺验证是要证明工艺参数持续有效（连续3批），而不是去确定参数。大佬们帮忙解答下，你们工艺验证混合工序有啥项目做？
答1：如果使用三阶段工艺验证就没有这种缺陷产生了。工艺设计，工艺验证就是中试阶段，对设备和工艺的关键参数进一步确认和固定，第三阶段持续工艺验证，根据评估取样和需要的批次。那么不同取样时间点在第二阶段实际上是需要确定的。
就单纯的缺陷描述看，似乎不妥，后续也没有说明为什么要不同时间点取样。这个在国内外已经达成共识，工艺验证就是对已经确定的关键参数进行确认，证明已经确定的参数能够生产出符合质量标准的产品。如果确定的参数是个范围，那么需要对极端参数进行确认，比如混合时间规定为10-15分钟，那么至少需要对5分钟和10分钟进行分别取样。
答2：这里面有个区分要注意，最优的参数我们通常无法获得。所以，这种摸索时间的做法，适用于首次放大，批量变更，而且只要第一批做就行了。而且注意别做过太长时间，反而均匀性不达标。第23批根据第一批的结果选一个时间点做就行了。
要基于对工艺的理解来设计方案！
歪楼：比如说白云山这个工艺规程定的总混时间就是一个范围，那么就必须验证时间上下限对产品质量的风险。有些公司装B（用褒义词是严谨，考虑到计时装置的误差），会这样定，比如总混20±1分钟之类的。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=467009&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

lhdfe

关于第一个问题，我们公司就遇见过，两级检查员对于关键设备变更涉及产品是否可以在备案通过前放行的意见不一致，一级认为可以放行，另一级认为需要备案通过了才能放行。所以，正如歪楼所说，大家都是把脑袋拴在裤腰带上的，小心点好，拿到备案件了再放行，稳妥些。

寂寞雨中行

及时报到了

syhorchid

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熔岩巨人

报个到 有回答入选了  转个圈高兴一下  话说歪楼都是那些人 这么有才 感觉两大帅神@山顶洞人 @冷血无情 贡献颇多呀

gui

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云水风度

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山顶洞人

@冷血无情 能说你什么呢？

持久的永恒

lhdfe 发表于 2019-1-22 08:49
关于第一个问题，我们公司就遇见过，两级检查员对于关键设备变更涉及产品是否可以在备案通过前放行的意见不 ...

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