欧盟（EN）GMP对验证方面的相关规范要求

zhao861229

欧盟（EN）GMP对验证方面的相关规范要求

《欧盟药品GMP指南》：
一、欧盟GMP基本要求——原料药生产质量管理规范（基本要求II）中第12部分对验证的规定：
12 验证
12.1 验证方针
12.10 公司的总方针、验证目的方法（包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序、计算机系统）以及负责设计、审核、批准和验证个阶段文件记录的人员都应有明文规定。
12.11 关键的工艺参数/特性通常应在开发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。包括：确定原料药的质量标准及关键特性；确定影响原料药关键质量特性的工艺参数；确定常规生产和工艺控制中每一关键工艺参数的范围。
12.12 验证还应当扩大到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。

12.2 验证文件
12.20 应有书面的验证方案，阐明某个工艺如何进行验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。
12.21 验证方案应阐明验证的关键工序、合格标准及需进行验证的类型（回顾性验证、前验证、同步验证）和验证试验的次数。
12.22 应编写一份验证报告，此报告交叉引用验证方案的数据、汇总验证的结果、对偏差进行说明、提出整改建议、并有适当结论。
12.23 对验证方案的任何偏离均应记录、归档并作适当说明。

12.3 确认
12.30 在工艺验证活动开始前，应完成关键设备和辅助系统的确认。确认一般有以下几项活动，它们可以单独进行，也可以组合起来实施。
（1）设计确认（DQ）：设施、设备或系统适用于预期的目的有文件和记录的各种审核和检查；
（2）安装确认（IQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明已安装或调整的设备或系统符合设计、生产厂的建议和/或用户的要求；
（3）运行确认（OQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明安装并经调整的设备或系统，能在预期的运行范围内正常运行；
（4）性能确认（PQ）：有文件和记录的各种试验、审核和检查，以证明设备及辅助系统连接后，能有效、稳定地运行，起结果符合批准的工艺和质量标准。

12.4 工艺验证的方法
12.40 工艺验证（PV）是证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的中间体或原料药的又文件记录的一系列活动。
12.41 验证方法有三种，前验证是首选的方法，但其他场合下也可采用其他方法。这类方法及其适用范围参见下文。
12.42 12.12中所定义的原料药生产工艺一般都应当采用前验证。只有原料药工艺的前验证完成后，用该原料药制成的制剂方可开始销售。
12.43 因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或原料药用验证过的工艺生产，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可以开展同步验证。在同步验证完成前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号的原料药可予放行并用于市场所需制剂的生产。
12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况：
（1）关键质量属性和关键工艺参数均已确定；
（2）已确立了合适的中间控制和认可标准；
（3）除操作人员失误或设备故障外，从来没有出现过较大的工艺/产品的不合格问题。
（4）原料药的杂质情况已经弄清。
12.45 回顾性验证所以的批号应当是此阶段中的所有批号，包括任何不合格的批。批数应足够多，以证明工艺的稳定。为了对工艺进行回顾性验证，必要时可通过留样的测试获得数据。

12.5 工艺验证计划
12.50 生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性及工艺变更的大小来决定。前验证和同步验证采用三个连续的、成功的批号可作为一个指导性意见，但在某些情况下，需要更多的批才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药工艺）。回顾性验证一般需审查10到30个连续批号的数据，方可评估工艺的一致性，但是如有充分理由，审查的批数可以少些。
12.51 工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。
12.52 工艺验证应证明，每一个原料药的杂质数据及临床和毒理研究批号的杂质数据相比较，杂质应当或更好些。

12.6 已验证系统的定期审核
12.60 应对系统和工艺进行周期性的回顾和检查，以确认它们仍然运行在已验证的状态。如果系统或工艺没有大的变动，且质量回顾检查证实系统和工艺正稳定地生产符合质量规格的物料时，通常就不必再验证了。

12.7 清洁验证
12.70 清洁程序通常应进行验证。一般来说，清洁验证应当针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。例如，在生产的初始阶段，可能没有必要验证设备的清洁程序，因为后续的纯化步骤可去除残留。
12.71 清洁程序的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间体都用同一设备生产，而该设备用同一个程序清洁，那么就可选择有代表性的中间体或原料药做清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难清洁程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据效价（浓度、药效）、毒性和稳定性确定。
12.72 清洁验证方案应当详细描述要清洁的设备、程序、物料、合格标准、要监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及如何贴签。
12.73 取样方法应包括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法），如合适的话，同时对不溶性和可溶性的残留物进行检测。所用的取样方法应足以定量地测出清洁后设备表面的残留物。因设备的设计和/或工业限制（如软管内表面、输送管道、反应釜的开口很小或反应釜处理有毒物质，又如微粉机，乳化剂这类小的复杂设备），很难触及与产品接触的表面时，取擦拭样就不太实际。
12.74 应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每一个分析方法的检测先必须足够灵敏，足以检测残留物或污染物的限度标准。应确定方法可到达的回收率。残留物的限度标准应当切实可行、可检验的、可验证并根据最有害的残留物来确定。此限度标准可根据原料药药理、毒理或生理活性浓度来制定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
12.75 有效工艺过程，需要降低原料药的微生物（总菌落数）及内毒素污染水平；另一类工艺，如生产无菌制剂的非无菌原料药工艺，特别关注微生物及内毒素类污染问题，因此，设备清洁/消毒验证的研究中，应当对此详细阐述。
12.76 清洁程序经验证后应定期进行监测，以保证这些程序在日常生产中的有效性。设备的清洁程度可通过分析实验来监控，可能时，也可用目检法监控。目检能检查出集中在小面积上的严重污染，但用取样和/或分析方法时，就检不出了。

12.8 分析方法的验证
12.80 分析方法应进行验证，除非采用的方法是相关的药典或其他公认的参照标准中收藏的方法。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下确认，并有相应的文件及记录。
12.81  方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中对性状的考虑。方法验证实施应与分析的目的和原料药生产工艺的步骤相适应。
12.82 应在分析仪器/设备完成确认后，再着手分析方法的验证。
12.83 对已验证分析方法的任何修改均应有完整的记录。这类记录应包括修改的理由和充分的数据，以证实经修改的方法与规定的方法同样准确、可靠。







二、欧盟GMP附录15 ——确认与验证：
原则
1．本附录阐述了适用于产品生产企业进行确认与验证的原则。GMP规范要求生产企业搞清楚，为了证明他们对具体操作关键方面的有效控制，他们应该进行哪些验证工作。可能影响产品质量的设施、设备和工艺的重大变更，都应进行验证。应采用风险评估的方法来确定验证的范围与内容。

验证的计划
2．所有的验证活动都应事先计划。验证关键要素都应在验证总计划（VMP）或同类文件中详细说明。
3．验证总计划应是简明扼要的纲领性文件。
4．验证总计划至少应包含以下信息：
（a）验证方针；
（b）验证活动组织机构；
（c）待验证设施、系统、设备和工艺的概述；
（d）文件格式：包括验证方案和验证报告的格式；
（e）计划和日程安排；
（f）变更控制；
（g）所采用的参考文献。
5. 若是大项目，可能有必要分别制定单独的验证总计划。

文件
6. 必须制定相关的验证方案，详细说明确认和验证如何进行。方案应当经过审核和批准。验证方案应详述关键步骤和可接受标准。
7. 应按照（参照）确认和/或验证方案编写验证报告，汇总获得的数据和结果、对观察到的偏差进行评估、得出必要的结论，提出必要的纠偏措施。确认/验证方案中的计划的变更，应有相应记录并有适当的解释。
8. 确认完成且结果令人满意时，应有书面批准，同意进入下一步的确认和验证。

确认
设计确认
9. 新设施、系统或设备验证的第一步骤为设计确认（DQ）。
10. 应论证设计符合GMP要求，应有相应记录。
安装确认
11. 新的是设施或改建的设施、系统或设备需安装确认（IQ）。
12. IQ应包括但不限于以下方面：
     （a）更加最新的工程图纸和技术规格/标准说明书，检查设备、管道、公用设施和仪器安装；
     （b）收集及整理（归档）有供应商提供的操作指南、维护保养手册；
     （c）校验要求；
     （d） 建筑材料的确认。
运行确认
13. 安装确认之后，应接着进行运行确认（OQ）。
14. OQ应包括但不限于以下方面：
      （a）根据生产工艺、系统和设备的相关知识制定OQ方案并进行测试/试验；
      （b）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，有时称这种条件为“最差条件”。
15. 运行确认包括：进行校准、操作运行和按规程进行清洁、对操作人员培训、进行预防性维护保养，这些内容结束后，运行确认才算完成。经运行确认的设施、系统和设备可通过正式批准手续，以实施下一步的“性能确认”。
性能确认
16. 性能确认（PQ）应在IQ和OQ完成之后进行。
17. PQ应包括但不限于以下方面：
      （a）根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；
      （b）应在一种或几种条件下进行试验/测试，试验/测试的操作条件应包括运行操作的上下限。
18. 虽然性能确认有时被描述为一项独立的验证运动，但在一些情况下，可以将性能确认与运行确认结合进行。
     运行（正在使用中）设施，系统和设备的确认
19. 应有足够的证据来之车证明关键设备所设定的运行参数及限度的合理性。此外，校准、清洁、预防性维护、操作流程、操作人员的培训均应有文件及记录。

工艺验证
概述
20. 本章所述的要求与原则适用于药品生产。工艺验证包括新工艺的初始验证、改进工艺后续验证和再验证。
21. 工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。在例外情况下，如无法进行前验证 时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证）。已运行了一段时间的工艺也需验证（即回顾性验证）。
22. 拟使用的设施、系统和设备应经过确认，符合要求，分析方法也应经过验证。参与验证的人员应经过适当的培训。
23. 设施、系统、设备和工艺需进行周期性评估，以确保其始终在经验证的受控状态下运行。
     前验证
24. 前验证应包括但不限于以下方面：
      （a）工艺的简短描述；
      （b）应验证的关键工艺步骤的摘要；
      （c）所要使用的设备/设施清单（包括称量设备/监控设备/记录设备）以及它们的校验状态；
      （d）成品放行的质量标准；
      （e）相应的检验方法清单；
      （f）建议在线控制及合格标准；
      （g）拟进行的额外试验和合格标准，以及分析方法验证；
      （h）取样计划；
      （i）记录和评估结果的方法；
      （j）职能部门和职责；
     （k）建议的时间进度表。
25. 采用此规定的工艺（包括规定的原辅料），在正常生产条件下，可连续生产出一批又一批的成品。在理论上，工艺验证的批数应足够多并进行多方面考察，以致能确定正常的变化范围及趋势，并有足够的数据可供评估。连续三批/运行均在最终确定的参数范围内，即构成了工艺验证，通常可认为符合要求。
26. 工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。
27. 如果工艺验证中生产的产品拟投放市场，其生产条件应完全符合GMP的要求，包括验证的结果完全符合设定标准，生产的产品符合药品注册证的相关要求。
      同步验证
28. 在例外情况下，允许在验证未完成前开始常规生产。
29. 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、有文档记录并经过管理员的批准。
30. 同步验证的文件要求与前验证所指定的相同。
     回顾性验证
31. 回顾性验证仅适用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作流程或设备已有变更时，则不得采用回顾性前验证的方式。
32. 此类工艺验证基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。
33. 回顾性前验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析，成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。
34. 所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，包括没有达到规定质量标准的批，此外，应有足够数量的批，以证明所采用工艺的一致性。有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，供工艺的回顾验证之用。
35. 回顾性验证通常需10~30个连续批次，以评估所采用工艺的一致性，但如有适当理由，回顾的批数可少一些。
      清洁验证
36. 为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地        确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。
37. 应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。
38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及以清洁设备可保留的时间，并经过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。
39. 对于相似产品的相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。
40. 为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。
41. 清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。
42. 如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。
变更控制
43. 应有变更控制的书面规程，以阐述出现影响产品质量和工艺重现性的变更应采取的措施，这类变更包括原辅料、产品组分、生产设备、生产环境（或厂房）、生产方法，或检验方法及其他方法。变更控制规程应确保获得足够的支持数据，能证明变更后，生产工艺一定能生产出预期质量的产品，符合经批准的质量标准。
44. 所有可能影响产品质量或工艺再现性的变更都应正式提出申请，有相应记录并经过批准。应对设施、系统和设备变更可能带来的影响行评估，包括必要的风险分析，并据此确定再确认和再验证的必要性及范围。
再验证
45. 必须定期对设施、系统、设备和工艺，包括清洁进行评估，以确认它们处在经验证的受控状态。在经验证的状态没有重要变化条件下，一个对设施、系统、设备和工艺有满足预定要求证据的回顾审核，即可满足再验证的要求。

cgc717

谢谢楼主，

小金库

论坛好资料真不少

制药人梅之焕

谢谢楼主，学习学习！！！