连续生产批次大清场，如何验证？续集

王兴来

前言：早上看到微信推送的关于连续生产批次大清场验证的话题，如题：固体车间，多品种，胶囊、颗粒、片剂。按照要求在同一生产周期同一品种连续生产时批间小清场，3批一次大清场，没做过验证，但是产品从没出过问题。现在领导嫌大清场时间太久（一般8-10个小时），要求5批甚至10批一次大清场，请问这个验证怎么做？是否可以：按照公司情况，直接定4批一次大清，验证3次，结果没问题就加到5批一次大清场，若再没问题就继续加；多个剂型多个产品是否可以每个剂型选取难清洁易滋生微生物一个产品去做，而且某些产品工序太多，怎么去考虑？同时要把生产时间与批次一起考虑？
        这个讨论话题一经发出跟帖火爆，爬了半天楼梯才看完大家的观点。对于这个问题曾经也困惑了很久，首先赞佩下原文的企业，真实怎么干的我就怎么写，最起码我是诚信的，我不用为了把这个问题编的圆满一些，吹一圈气泡包裹着它。
        之前有人说如果分大清、小清验证没办法做，原因如下：（列举）
        1、需要做三批小清的验证、再做三批大清的验证
        2、什么是小清、什么是大清，GMP上没有说过，检查老师不会认同
        3、影响生产计划，还不能保证一定合规
        4、如果检查老师不认同已经生产的产品怎么办
        不知道各位蒲友是否也遇见过同样的问题，我们先来探讨小清和大清的关系，首先需要明确的是小清和大清的内容不是固定的，只能说这是两种清洁方式目的相同，但方法有别。我们先对小清和大清暂下定义，通常的小清应该是同品种连续生产一定批次或期限内的一种清洁方法，大清是同品种生产超过一定批次、周期时或更换品种时采取的清洁方法；清洁的目的是为了防止污染和交叉污染，具体到指标上污染我们用微生物来评估、交叉污染我们用活性残留物限度和清洁剂残留限度来评估；小清时因为是同品种所以不存在交叉污染，我们需要考虑的就只有污染了（微生物）。我所见过的小清可以称之为清理，在不使用任何清洁剂的前提下将设备内物料收集后密封，设备表面残留的不可收集物料或粉尘用干燥器具清扫即完成小清，小清后设备表面残留物料微生物的增长趋势我将其定义为残留后物料的贮存期限，和中间体贮存期限同类对待，区别是二者贮存环境不同而已，我们需要考察的是在暴漏的环境下物料的贮存期限；问题中提到直接定4批一次大清，验证3次，结果没问题就加到5批一次大清场，若再没问题就继续加，多个剂型多个产品是否可以每个剂型选取难清洁易滋生微生物一个产品去做，个人不敢苟同，首先每个中间体的贮存期限是不同的（微生物增长趋势），因此无法说明用一个品种证明的代表性，但是如若逐一进行又耗时且不切实际，这个时候我们可以考虑进行挑战试验，在最差的环境条件下对各种物料进行暴漏贮存期限挑战试验，综合最后得到的数据可以选择每个品种按实际情况制定各异的界限，也可以选择所有物料中时间最短的作为界限；解决了这个问题后我们才能确定多久需要开展一次大清。至于大清如何避免验证周期过长影响生产计划的问题，个人觉得可以从清洁方法有效性是否发生变化去评估，如方法已经过验证且未发生改变则无需再进行验证，如何开展评估如下图：

       

       

        以上内容仅代表个人观点，非喜勿喷，希望可以带给给位蒲友另外一种思考方式，如有不同意见欢迎留言探讨，行业在发展、技术在进步，我们的思维也不应该固步自封的局限在曾经的原点上，监管人员是否会认同不在于你是否改变而在于你是否真正的去做，怕监管人员不认同其实是我们自己没有底气去面对曾经吹出的气泡，害怕气泡会被我们不经意间的一个举动变成空气；但需要明白的是汽包终究是气泡，不是气球，它承载不了我们在空气中长时间吹压。
       
       

yuansoul

非喜勿喷  是 属于古汉语？

山顶洞人

yuansoul 发表于 2018-6-10 20:05
非喜勿喷  是 属于古汉语？

很明显。喷是近代才有的新义

yuansoul

山顶洞人 发表于 2018-6-10 20:42
很明显。喷是近代才有的新义

也就是说：只许看和表扬，不许看过后提出任何个人的情感表达（只要不是赞扬范畴）？

山顶洞人

yuansoul 发表于 2018-6-10 20:43
也就是说：只许看和表扬，不许看过后提出任何个人的情感表达（只要不是赞扬范畴）？

你这么说也对，不过应该是允许反对意见，但不许骂人，嘲讽，做任何解释的反对等等

yuansoul

山顶洞人 发表于 2018-6-10 20:47
你这么说也对，不过应该是允许反对意见，但不许骂人，嘲讽，做任何解释的反对等等

有句俗话：如果你不打算被评论，最好的办法就是闭嘴。


铝不为教导你说：一字千金


科学的说，讨论小清场，大清场，还做验证，这个思路就是被摩托骡拉洗澡的状态。

山顶洞人

yuansoul 发表于 2018-6-10 20:55
有句俗话：如果你不打算被评论，最好的办法就是闭嘴。

这样不好，一下子看到了终点，容易悲观！对未知的探索是有乐趣的！

yuansoul

山顶洞人 发表于 2018-6-10 21:11
这样不好，一下子看到了终点，容易悲观！对未知的探索是有乐趣的！

我一般都是 诱导他们 去 探索。所以，乐趣不会消失。

酷哥

在最差的环境条件下对各种物料进行暴漏贮存期限挑战试验，综合最后得到的数据可以选择每个品种按实际情况制定各异的界限，也可以选择所有物料中时间最短的作为界限；
楼主可以展开说下这个挑战试验如何做吗？

冷雪清风

现在很多时候都会问到为啥这样规定啊，所以，评估和确认最好

kgkinger

不管怎么做，审计的时候能拿出证据，能把审计官忽悠过去就是好的，审计官不认可怎么做都是百搭。

ceq518

这个也是一直困扰我的问题。第一个方法 如果定5批进行大清，按验证要求进行最低3次验证，就要3个5批才能取到3个样。如果生产工序多，每次最后工序的第5批完取样，加上还要做清洁效期验证还要隔3-5天取微生物的样，哦哦...这样下来，3次验证少都半年了。第二方法就是连续1-3批生产后放置有效期再取样，如果合格再逐次增加连续生产的批次，进行评估即可。

liuchaons

过滤掉一些咬文嚼字的、不跟现场的、空谈不实际的回复，多一个人交流就多一种思路

王兴来

liuchaons 发表于 2018-6-15 14:11
过滤掉一些咬文嚼字的、不跟现场的、空谈不实际的回复，多一个人交流就多一种思路

王兴来

感谢12楼的正能量

ff78efenn9

看了半天还是有点无从下手，是不是可以这样理解：若清洁周期定5批大清，每批小清，验证实施时每小清检测微生物限度，5批大清时检测微生物限度和化学残留，验证期间的3*5=15批的成品待全部出结果后风险分析产品的质量情况（如降解产物的情况）后再放行。这样算是可以说明问题吗

三尺青光洗烟尘1

看了您发出的帖子，非常感谢您提供了一个思路。现在我这边也是在考虑固体制剂的大小清场的问题，针对不同剂型的固体制剂：胶囊、片剂、颗粒剂（主要这三种）。按照每个剂型和产品按照他的生产工艺初步评估相应的工序是否需要需要进行小清还是大清，主要是从他引入的微生物污染的风险来切入的，比如制软材、摇摆制粒等部分，残留物料紧实且是湿物料，微生物滋生的风险增加，那就是进行大清场，其余工序属于一个干燥物料生产的过程，且按照设备密闭、连续生产受环境影响较小，可以在连续生产一定周期后进行大清场。 关键是这个最差条件影响这一块，是否可以从每天生产一批，设备保持正常生产的状态，环境控制和空调系统是24h常开的条件下，以每天生产一批后放置是最差条件，连续生产七天、十天，每天生产前对设备内的残留粉或者设备内表面进行取样检测微生物，可以判断产品的生产可行性。那后续每天连续生产多批次，物料在设备内是连续置换状态，设备内物料在不断变动，可以断定残留的风险较低。如果从这一个思路上面来理解，是否只需要按照每天一批，连续生产，通过微生物的结果来确定最终暂定期限（此期限也不能制定过长）。那我们每天生产多批都是可行的。

三尺青光洗烟尘1

三尺青光洗烟尘1 发表于 2019-8-21 11:53
看了您发出的帖子，非常感谢您提供了一个思路。现在我这边也是在考虑固体制剂的大小清场的问题，针对不同剂 ...

补充一点，到达生产周期后，需要进行清洁验证，从化学残留、微生物、目检等多方面在证明清洁方法的有效性。