科学精神与GMP之二：数字的建立

刘贺煜

        实验中有很多数字。加多少ml的溶剂、称多少mg的试剂、评价标准等等。数字要有依据、有理论基础。而数字不象文字，文字是描述一件事，一件事很好说清楚，而数字要说清楚就很难。数字的验证非常麻烦，为什么是1，为什么不能是2。要想说清楚通常需要大数据的分析，而这种分析往往已经超过药厂的能力范围.

        人正常腋下的温度为36.0℃（范围35.8℃-36.3℃），这个数字是采集大量健康人体温，统计分析而得。这种数据分析不是一两家药厂能做的。

        对于数字，我们需要知道这个数字的依据是什么，它背后的科学原理是什么。只要保证数字的来源是可靠的，则不需要去做具体的验证。

        数字主要有下面这些可靠的来源。

        1，  法定方法和标准。法定方法和标准是由权威部门或由权威部门认可的行业协会、学会等正式发布的方法和标准。如药典是药厂最主要的法定方法。法定方法和标准里面的数字都是经过专家们验证和论证的，是最可靠的数字来源。直接用，不解释。

        2，  高水平的文献。有国家级教材、中检院省所老师的论文等。国家级教材都是各部委认可的，具有一定的权威性。比如药物的有效期，这个时间如何确定，药典和GMP上都没有，而在《药剂学》书籍中提到，药物的有效期通常为药物降解10%的时间。

        3，  权威部门提供的计算方法。如药监部门对内控标准的解释是，因为药物会降解，在有效期内药物的指标会不断的下降，所以要提前富裕出下降的量。根据这个原则可以结合自己公司稳定性考察的数据可计算出自己公司的内控标准。

        4，  国内外公认的成熟方案。如动物实验中的小鼠体重。小鼠体重差异较大，选择什么样体重的小鼠开展实验。国内公认通常药效实验中小鼠体重为20±2g，也就是18-22g。开展药效实验按照这个体重来选择小鼠就可以了。

        5，  统计学。方法学确认、员工技能考核这些非常适合用统计学来分析。统计学中存在两种错误，弃真错误和纳伪错误。简单的理解就是显著性选择的不合适。生物统计中公认的显著性为0.05和0.01。只要选择这两个显著性就不用考虑是否存在上面两个错误。

        6，  设备厂家的资料。如我们要做一个烘箱的验证，选择了5个点。为什么不选择6个点、7个点，怎么这5个点就能代表烘箱的整体温度。这很难解释。这种情况就要参考厂家所提供的验证报告，我们只要重现厂家的方案即可。

        7，  专家论证。如果上面几种方法都不行，必须要原创数字的时候，可以采用专家论证的形式。请一些行业权威的专家来开论证会，在会上提出原创数字，并给出其分析的过程，经过专家们的质询通过了提议，最后给出一份专家意见书。这份专家意见书就可以作为依据。

zysx01234

讲的不错，涨知识

yc20160802

虽然《药剂学》书籍中提到，药物的有效期通常为药物降解10%的时间。但是药品的有效期限并非如此简单，在所定的有效期内，药品的质量不能低于药典的标准。

刘贺煜

yc20160802 发表于 2017-5-24 13:52
虽然《药剂学》书籍中提到，药物的有效期通常为药物降解10%的时间。但是药品的有效期限并非如此简单，在所 ...

药剂学的原则是原研厂家设定有效期的依据。也有药监部门批准仿制药厂家根据稳定性考察延长有效期的案例。

在所定的有效期内，药品的质量不能低于药典的标准。
这是内控标准。

yc20160802

stbotman 发表于 2017-5-24 13:56
药剂学的原则是原研厂家设定有效期的依据。也有药监部门批准仿制药厂家根据稳定性考察延长有效期的案例 ...

有效药品含量标准很窄，低限远没有达到90% ，是出于何种考虑呢，如：
甲硫氨酸 为L-2-氨基-4-(甲硫基）丁酸。按干燥品计算，含C5Hn N02S F 得少于 98. 5% 。
甲苯咪唑 为5-苯甲酰基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，按干燥品计算，含 C1SH 13N3()3 应为 98. 0%〜102.0% 。

刘贺煜

yc20160802 发表于 2017-5-24 15:22
有效药品含量标准很窄，低限远没有达到90% ，是出于何种考虑呢，如：
甲硫氨酸 为L-2-氨基-4-(甲硫基） ...

10%是一个下限，确定有效期的那个指标降解不能高于10%。你所举的例子中的指标，原研厂家可能设定为5%、1%；也可能不是原研厂家确定有效期的那个指标。这个只能去查原研厂家的报批材料了。

另外有的药物非常稳定就不适用于降解10%了。如氯化钠注射液，恐怕地球毁灭了，氯化钠还没降解呢。

yc20160802

stbotman 发表于 2017-5-24 15:52
10%是一个下限，确定有效期的那个指标降解不能高于10%。你所举的例子中的指标，原研厂家可能设定为5%、1% ...

说的有道理。

syhorchid

数字虽然不像文字，但也很能说明问题。