【原创】该在2016年推进工艺核查工作吗？

道路漫长黑暗

    近日，一则《关于进一步加强药品生产工艺监管的公告》开始在网络流传，传闻CFDA将于近期开启并推进工艺核查工作。药品的生产工艺与注册工艺不一致的确影响了对药品安全性、有效性的把控，影响了药品监管的有效实施。该问题的形成有着极其特殊的历史背景，彻底解决此问题虽是药品生产企业不容推卸的责任，但在何时经由何种途径彻底、有效解决却值得商榷，窃以为现阶段并不是解决工艺一致问题的良机。

    第一，近年来CFDA制定了一系列的新政，包括正在推进的审评改革，初见成效的临床核查，即将落实的仿制药一致性评价等。这些艰巨重要的工作占据了大量的监管和社会资源，并且普遍处于刚刚开始实施的阶段，加之自2016年08月就要开始第二轮GMP认证工作，可以说无论是企业还是监管方都暂时无力在此时推进工艺核查工作。

    第二，恢复注册工艺的价值存疑。普遍的认识包括，由于早期研发能力薄弱、研究不充分、监管不到位。存在按照注册工艺不能生产出合格药品的案例，甚至部分产品自批准之日就未按照注册工艺生产过，其按照注册工艺生产的产品安全性、有效性存疑，企业虽是药品安全性、有效性保证的主体，但在缺少临床安全性、有效性数据支持的前提下，一旦因改回注册工艺导致出现出现安全事故，企业固然难逃一死，CFDA又该如何自处呢？倘若因改回注册工艺事实上降低了有效性，即便符合了相关标准，其意义何在？随着仿制药一致性评价的范围逐步明晰，仿制药先集中折腾回注册工艺，再集中折腾至一致性评价新开发的工艺，劳民伤财意义何在？

    第三，核查难度极大。早期药品的审评监管部门经历了多轮改革，部分产品的注册工艺在官方是否还有备案都值得怀疑了。加之后期的多轮安全评价、工艺核查、再注册，想要理清这些申报文件中的工艺可不容易，监管部门在核查时能否追溯到注册工艺还有待观察。此外早期产品的申报工艺较为简单，据说部分产品连处方信息都不完整，此时推进工艺核查工作，药企争相改回注册路线，为适应路线变化改换设备工艺、改换物料类型标号。为控制企业盲目变更，导致企业更大规模的盲目变更，风险极大。

    第四，药品短缺的风险。一个很明显的趋势是，FDA等主流监管机构应对药品短缺的机制越来越健全、反应越来越迅速、措施越来越灵活。比如在红茶所发FDA对上海迪赛诺的警告性中明确说明：“If, as a result of receiving this warning letter or for other reasons, you are considering a decision that could reduce the number of drugs produced by your manufacturing facility, ...... and allows FDA to consider, as soon as possible, what actions, if any, may be needed to avoid shortages and protect the health of patients who depend on your products. .......如果，作为收到此警告信的结果或者由于其它原因，你们考虑决定减少你们工厂生产的药品数量，FDA要求你们立即通过drugshortages@fda.hhs.gov联系CDER药品短缺员工，这样我们可以与你们一起以最有效的方式将你们的运行状态改进至符合法律的模式。联系药品短缺人员也让你们能够履行你们必须报告药品生产中断的义务，让FDA可以考虑尽快采取必要的措施来避免短缺，保护依赖于你们药品的患者。在适当的情形下，你们可以采取纠正措施，不中断供应，或者缩短中断时间，这样避免或减少药品短缺。”
目前的行业现状虽然是低端产能过剩，但应注意的是，在缓控释等高技术领域和高质量要求产品的供应不足，主流市场被外资企业占据。此时推进工艺核查工作，引导小型低端企业大规模退出，让外资企业占据更大规模的市场，加重了患者的医疗负担。此外，如何改变医生的用药习惯也不能一蹴而就，虽然我国现用部分产品在规范市场均已退市或从未上市，但该部分药品退出时如何引导医生合理选择替代药物任重道远。

    第五，流传文稿中对工艺问题的处理措施是为“懒政”，通篇中只提要求，执行未触及根本的原因，未明确评价路线标准，未建立有效的途径。假如只提要求就能解决工艺一致问题，那我们过去为何不去严格要求？在《中国药典》2015年版实施公告有关问题的解读（一）中有问：《中国药典》2015版四部药用辅料通则中规定：“药品中使用到的辅料应写入药品说明书中”，企业该如何执行？答曰：生产企业应严格执行国家总局24号令“药品说明书和标签管理规定”第十一款的要求，对于24号令中未明确规定的药品，鼓励生产企业在说明书中列出药品中使用的辅料。既是“鼓励”说明官方也清楚该项工作实施的复杂程度。

    对于工艺一致性问题，要深切认识其复杂性，万不可好大喜功，寄望于“一声令下 四海景从”。当评价一个产品、完善一个产品、落实监管一个产品，结硬寨、打呆仗，稳步推进。

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茶语人生

产品的质量提高、技术的进步、成本的控制，都是在生产过程不断总结和改进，有谁敢说做一些小试，搞几批中试，确定的工艺申报，这个注册工艺就是完善的？这个有点自欺欺人吧，以前大家为什么不敢就实申报，还不是因为内鬼多，现在有更好的处方更好的工艺动不动就要你做临床，有时我在想国家不是鼓励技术进步吗？但设这么多框框，谁敢追求技术革新技术进步？

yangjin7309

什么都不要一刀切！核查督促企业做好有关研究按照程序将原来没走“补充注册申请”的历史遗留按程序转正，便于企业与监管部门管理。内部变更都需要一系列评估、确认等研究，何况是与《药品注册管理办法》有关的法规层面上明文规定的变更？否则大家都不遵守，要它何用？当然工艺核查并不能要求一定按原来注册工艺生产，生产技术、设备、法规都在日益革新与变更，不变等于守旧，势必淘汰。

毒手药王邓智先

随着仿制药一致性评价的范围逐步明晰，仿制药先集中折腾回注册工艺，再集中折腾至一致性评价新开发的工艺，劳民伤财意义何在？

syhorchid

工艺核查，势在必行。

中华骏捷

我的意见是：你郭嘉局组织力量把每个品种的工艺订下来嘛，同一品种大家都按此工艺生产，生产不了的你就不要做了。这样做才是有效的工艺核查。。

冷血无情

我感觉，再来一个五年计划，逐步砍掉50%，比较合适，否则，容易扯着淡~另外，对于个别低端廉价起效药，是否一定时间内由郭嘉扶持、补助、否则，谁还生产啊~劳民伤财不讨好

米多ING

楼主分析得很有道理，顶一下！

小弟

没说要一定改回注册工艺好吧，主要目的是让现执行工艺合规好吧

大呆子

要查就查个底朝天吧，都别做了

hdpharm

其实简单一点让各个企业把自己实际工艺整理备案，和申报一致的最好，不一致的现在如实申报，不要再来一次核查，反正一致性评价做完了，很多产品会有新处方工艺的，没有一致性的产品主动点