日本药用原辅料MF登记制度值得借鉴

毒手药王邓智先

从2010年开始，我国试图探索实施药用原辅料备案管理制度，而充分了解发达国家相关制度情况对推动此项制度在我国的顺利实施具有重要意义。日本药用原辅料MF登记制度（Master File System，主文件制度）始于2005年4月日本《药事法》的修订，新法在改革药品制剂生产和上市许可体系的基础上，为保护生产者的技术机密及理顺上市许可管理程序，在药用原辅料的管理中引入MF登记制度。由于日本在实施MF登记制度之前采用与我国类似的许可管理，因此研究日本药用原辅料MF登记制度及推行措施对我国实施药用原辅料备案管理更具借鉴意义。
　　2005年4月日本实施新修订的《药事法》后，建立了与欧美类似的药品管理体系，在实施药品上市许可管理的基础上，取消了对重要药用原辅料的许可管理，代之以MF登记制度。沈阳药科大学工商管理学院博士罗文华介绍说，药品上市许可中的“药品”仅指能够供患者直接使用的制剂产品，药品上市许可就是制剂产品通过一系列的行政审批程序获得的进入药品市场的资格。由于药用原辅料的流通仅限于药用原辅料生产企业和制剂产品生产企业之间，不能进入有大众消费者参与的真正“药品市场”，因此药品上市许可管理制度以制剂产品为管理对象，药用原辅料仅作为制剂管理的一个方面，不再进行单独审批。在实施药品上市许可管理的基础上，对药用原辅料采用MF登记制度可以达到三个目的：首先是为制剂产品和医疗器械的上市许可审查提供必要的信息；其次是保护MF注册人的知识产权；第三是理顺整个药品审查流程。
　　根据日本MF登记制度有关规定，药用原辅料等制造商向政府药品及医疗设备审评机构进行MF登记是一种自愿行为，对于规定类型的药用原辅料，政府推荐其制造商进行MF登记，但不强制。罗文华指出，在日本，政府药品及医疗设备审评机构对所提交的MF登记申请只进行形式审查，符合要求即可发给MF登记证书，而科学审评必须等到审查引用该MF的药品上市许可申请时，审查人员才会根据上市申请人所提交的MF注册证书复印件及与MF注册人之间的协议调阅有关MF。如果药品上市许可申请中可以提供规定的药用原辅料等生产及质量控制的详细信息，药用原辅料等也可以不进行MF登记。因此从这个意义上说，MF登记可以看作药品上市许可申请的一部分，MF登记制度是一种药用原辅料生产及质量控制信息的备案制度。
　　中国药科大学教授吴正红介绍说，在日本，当药品上市许可申请中引用到有关MF时，MF登记与药品上市许可申请提交的协调包括两种情况：第一种情况是当提交药品上市许可申请时，如果MF注册已经完成（已获得正式的MF注册号），上市许可申请表中即可直接填写MF注册号，同时将MF注册证书复印件及与药用原辅料等制造商之间的协议作为附件进行提交，审评人员在审查上市申请的过程中凭借以上信息调阅有关MF登记文件；第二种情况是如果MF注册还未完成，但注册申请已经提交（已获得系统指定的接收编号），可以凭借系统指定的接收编号提交药品上市许可申请，并在上市许可申请表中注明“MF注册正在进行中”即可。当MF注册完成后，应立即联系政府药品及医疗设备审评机构申请替换上市申请中的MF登记号，事实上，也只有MF注册信息替换为正式的注册号后，药品上市申请的科学审评才会启动。
　　“药用原辅料实施备案管理的重要目的之一是为药品的注册审查及日常监管提供溯源信息，因此，处理好药品注册管理与药用原辅料注册、备案两种管理制度的协调问题对于确保备案管理制度顺利实施十分重要，在制度制定过程中应充分预见推行过程中可能出现的问题。”吴正红表示，比如日本在推行MF登记制度时就设置了过渡期。日本有关部门设立了5年的期限完成药用原辅料两种管理制度的转变，并且采取了一些行之有效的具体措施确保顺利转变。

毒手药王邓智先

我国推行药用辅料DMF制度优势明显
2014-08-12|来源：中国医药报|作者：杜汉业 文 毅|字体：|收藏本文
　　DMF（药用原辅材料登记备案）是盛行于美国、欧盟等发达国家和地区的一种旨在加强药品生产、质量及监管的管理模式。2012年，原国家食品药品监督管理局明确提出将实施药用辅料DMF制度。该管理模式将取消已有国家标准和低风险辅料单独审批制度，在药品制剂注册时一并进行涉及药用辅料的关联审评。DMF制度既借鉴了国际上先进的管理经验，又充分兼顾了国内产业发展及药品监管实际，可谓是规范药用辅料注册、生产及使用的有效举措，相比较以前实行的许可制，具有明显优势。
　　实际上，自2008年以来，我国药品监管部门就一直致力于改革完善药用原辅材料管理模式的研究和探索。原国家食品药品监督管理局起草制定了《药用原辅料材料备案管理规定》，已两次上网公开征求意见；2012年，原国家局在正式出台《加强药用辅料监督管理有关规定》（以下简称《规定》）。《规定》中明确提出，除新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料外，其他辅料均实行备案管理，药品制剂生产企业在申报药品注册时，应提交所使用的药用辅料种类、供应商、质量标准及供应商审计结果等资料。这就意味着经过多年的酝酿，我国药用辅料备案管理制度（DMF）得以正式确立。
　　在欧美等地区，药用原辅材料DMF制度要求生产原料药、中间体、药用辅料、药包材等与药品制剂相关产品的企业，按照规定和程序，将其生产工艺、质量标准、关键参数和质控指标等全部技术资料，向药品监管部门主动申请登记备案。药品监管部门为上述产品的申请提供信息存档支持，不进行单独审评审批，也不存在批准与否的问题，完全属于备案管理。这与我国一直以来实行的药用辅料和药包材生产许可制度存在根本区别。许可制度要求对辅料和药包材采取单独审评模式，产品均需要通过审批、取得注册批件后方可上市销售。由于是分别独立申报和审批，监管部门需投入更多的审评审批资源，且制剂、辅料和药包材等各审评机构之间缺乏信息互通，容易产生重复审评和审评空白等问题，难以提升审评效率和质量。
　　实行药用辅料和药包材DMF备案管理制度，取消单独审批制度，在药品制剂注册时一并进行涉及辅料和药包材的关联审评，具有以下几个明显优势：
　　一是有利于提高药品监管部门的工作效率。同步关联审评可一次性指出制剂、辅料和药包材存在的技术问题，3次申报审批变为一次完成，既节约审评资源和行政成本，又缩短审评审批时间，加快审评审批进度。
　　二是有利于提高药品注册审评质量。药品制剂安全有效与否，处方、工艺科学合理与否，和其使用的辅料、药包材特性和质量状况密不可分，实行关联审评，同时全面考察各因素对药品制剂安全性、有效性和质量可控性的影响，是更为科学、有效的技术审评方式，便于作出更为准确的审评结论。
　　三是有助于推动辅料和药包材研制创新。现有的许可制度申报注册程序繁琐、审评审批周期较长，且辅料和药包材获批后还不能立即上市，需等到药品制剂注册批准后才能使用，这极大地影响了辅料和药包材企业的研发积极性。采取DMF备案管理模式后，取消了企业和产品审批制度，辅料和药包材在药品制剂注册批准时一并获准上市资格，既简化了企业申报程序，又加快了产品上市速度，将激发企业研制新辅料、新药包材的活力，为企业注入创新动力。
　　四是有助于形成社会共治格局。实施DMF制度通过辅料和药包材备案信息平台的建立以及相关信息的收集和公开，既可以充分发挥市场机制的作用，优胜劣汰，又能够促进社会监督，业界和公众通过信息平台查询和了解相关信息，并可对虚假信息进行监督和投诉举报。这将推动辅料和药包材的监督管理由药品监管部门单一主体负责转向企业、行业、社会和政府多元主体共同参与的社会共治格局，从而实现强化辅料和药包材监管的目的。

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