讨论:小针出现结晶的原因有哪些？

四叶花

有群友问:一小容量注射剂研发做冻融试验时都没结晶析出，发到外地却发现有一两支出现结晶现象。会是什么原因？

毒手药王邓智先

以下网上内容请参考：



注射剂放置1礼拜左右出现结晶怎么处理啊?应加什么助溶剂?常用的助溶剂都有什么啊?现在正处于研究阶段,我们知道是处方有问题,所以请教各位大侠!
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啥品种呀
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看你的主药的理化性质了，前一阵子做的一个小针品种也是这样灭菌放置几天出现结晶，我那药在酒精中易溶，就多加了10%的酒精，之后就没再出现析晶发生。有时PH值、敷料的配比不同都能引起析晶的情况。一般常加的一些增溶剂有乙醇、丙二醇、PEG等。
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我们常用EDTA-2Na、丙二醇
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这个除了考虑药物本身的溶解度问题，还是应该跟药品的具体放置方法，考虑有没有可能是放置方法不当引起的，例如光照等等，同时还要考虑环境温度对药品的影响。
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还有PH值、溶解度、温度、主药的含量等多方面事,要考虑全面.
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谢谢各位!门冬氨酸诺美沙星!EDTA加过了作用不大!好象跟PH没有关系,我们试过了!
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pvp新品种pvp_c30出来了，防止晶体析出比较管用，就是不清楚国家局给不给用。
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门冬氨酸诺美沙星在水中溶解(1g溶解在10~30ml中)，门冬氨酸诺美沙星注射液的规格是(2ml: 门冬氨酸洛美沙星0.1g)，是不是你的样品的PH值偏碱性所致。
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好象不是!跟PH值关系不大!我试过了!谢谢!
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首先要分析主要药物成分的理化性质、制备注射剂的溶媒系统、注射用水的水质情况等等。就门冬氨酸洛美沙星注射剂而言，问题可能出在：这种复盐的不稳定性和环境温度方面。围绕这个思路去考虑吧，或许会有所收获。若说错了就请谅解！
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首先要分析主要药物成分的理化性质、制备注射剂的溶媒系统、注射用水的水质情况等等。就门冬氨酸洛美沙星注射剂而言，问题可能出在：这种复盐的不稳定性和环境温度方面。围绕这个思路去考虑吧，或许会有所收获。若说错了就请谅解！
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非常感谢!
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门冬氨酸洛美沙星常用规格为2ml: 0.1g，因已经接近饱和，很容易析出结晶，我在做小试的时候发生过析晶现象，但后来大生产时就没有了，我考虑与贮存温度、盛放容器的清洁度有关，容器不够清洁，有小晶核时就很易析晶，你可以试试。
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说的有道理.接近饱和,只有条件一改变,溶解度就易改变出现结晶



门冬氨酸洛美沙星常用规格为2ml: 0.1g，因已经接近饱和，很容易析出结晶，我在做小试的时候发生过析晶现象，但后来大生产时就没有了，我考虑与贮存温度、盛放容器的清洁度有关，容器不够清洁，有小晶核时就很易析晶，你可以试试。


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门冬氨酸洛美沙星常用规格为2ml: 0.1g，因已经接近饱和，很容易析出结晶，我在做小试的时候发生过析晶现象，但后来大生产时就没有了，我考虑与贮存温度、盛放容器的清洁度有关，容器不够清洁，有小晶核时就很易析晶，你可以试试。


难道灌封前不必0.22微米过滤吗?不应该做这样的解释吧?
首先必须明确是最终灭菌还是除菌过滤的.

如果是最终灭菌，我觉得是有可能与清洁有关系，清洁不好，可能含有杂质。

当杂质存在时，物质的溶解度可能发生变化，因而最终导致溶液的过饱和度发生变化。溶解度变化的原因可能不同，既可能是出现盐析效应，溶液的离子力作用，也可能出现化学相互作用。
杂质也可能与所生成的新相晶粒直接作用。可能是杂质粒子直接参与核前缔合物的长大过程，也可能吸附于结晶中心的表面上。同时，成核的速度可能因此而减慢，也可能加快。
最后，在最终灭菌的高热环境下，大量的晶体析出就在所难免了。因为温度升高有利于扩散，也有利于表面化学反应速度提高，因而使结晶速度增快。

如果是除菌过滤，那么大生产过程中析晶情况大为改善就是必然的。

不过，楼主说的现象是贮存一星期后出现析出晶的，那么，这就要尽量避免安瓿、容器具和料液中存在杂质了，毕竟，杂质是晶核缔结的动力来源。
有了这个动力来源，在溶液浓度比较高的前提下，一旦贮存环境的温度比较高，那么就很容易析晶了。
晶体的析出与溶液的过饱和浓度、温度、压力、液相的搅拌强度及特性、杂质的存在等因素有着密切的关系。

使用助溶剂的确是一个好办法。可是，大家有没有注意过安全性呢？
比如加注射级的PVP，目前我还没听说过案例。巴斯夫给了我一个例子，仅仅是兽药注射剂的。
比如酒精，也是有限制的。不太提倡吧。
更主要的是，添加了之后，要安全性试验，这个成本是很高的。在没有先例的情况下贸然使用，天知道会有什么危险。有先例才能仿制。
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冬季气温很低的时候,我们注射室的甘露醇总是出现结晶,瓶底好象结了冰一样，没办法,换也没有地方换,只有放在装满热水的脸盆里面泡,等化了再用,这样不知道有无危险性?
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冬季时甘露醇注射液很容易析出晶体,请问有没可解决的方案?谢谢
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我认为析晶只会发生在过饱和体系中，而不会发生在接近饱和的体系中
有些过饱和体系并不析晶司空见惯，但有外界因素（如粒子、搅拌、振荡）等干扰时，很可能消耗过饱和度，从而出现结晶甚至大量结晶。
外界温度的降低，通常可以使饱和体系或近饱和体系向过饱和过渡，从而析出晶体。当然也有些偏僻的品种随着温度的升高溶解度下降。
综上所述，我怀疑搂住的品种在放置过程中，如果温度变化不大的话，析晶的根本原因在于其自始至终处于过饱和体系下
常用的助溶剂乙醇、丙二醇、peg、吐温等，但是擅自添加这些助溶剂将可能带来意想不到的麻烦
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直接做成大输液就不存在这些问题了。我以前做过，现在都上市了，很稳定，工艺也简单。小水针考虑下Ph值，多筛选一下，动不动就加助溶或增溶，安全性就不用考虑了么？尤其在此种常见品种中
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PH值
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大呆子

四同学，是不是门冬氨酸洛美沙星？

北重楼

溶解度问题呀，这个不少注射剂都会的，在南方卖的好好的，一到北方冬天就结晶

左司马

改成盐酸洛美沙星或者乳酸洛美沙星吧。

青城/怒云

结晶与药物理化性质相关
同时也与配液工艺相关
当然与温度更相关（冻冻试验样品太少，可信限率约为90%，所以出现一两支也属正常，还需在实际销售中进行收集相关资料，以便修订贮存条件）

青城/怒云

左司马 发表于 2015-11-11 08:58
改成盐酸洛美沙星或者乳酸洛美沙星吧。

这一改
成本至少百万以上

四叶花

毒手药王 发表于 2015-11-10 22:45
以下网上内容请参考：

谢谢，也参考了这些原因，仔细研究感觉还是运输过程中的原因

四叶花

大呆子 发表于 2015-11-10 23:50
四同学，是不是门冬氨酸洛美沙星？

呵呵，保密

是是而非

温度与溶解度的关系吗