欧盟GMP附录15颁布执行稿与最终意见稿的几点变化

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　2013年初欧盟开始修订GMP附录15，到2014年初推出了最终意见稿，这份最终意见稿变化很大，同时也追随了FDA在2011年颁布的《工艺验证：一般原则与惯例》，将基于科学和风险的质量管理体系理念融入到确认与验证中来。该指南另外一个亮点就是将传统工艺验证和持续工艺验证进行了区分和联系。这个附录近日终于最终定稿，并确定于2015.10.01执行。颁布执行稿与最终意见稿之间间隔1年，而且在细节上也有几点变化。分析这几点微小的变化也是一件很有意思的事情，我们可以看到欧盟GMP专家们的态度的严谨，也可以了解不断变化的形势对法规修订的影响。        　　下文的比较不是十分全面的，仅仅代表笔者所关注的几点内容和笔者的一些想法而已。
　　1. 通则中明确了"回顾性验证不再是可以接受的一种方法"。
        　　这是在指导文件中首次明确否认回顾性验证这种方法，回顾性验证以前也是一种常见、简便的方法，只是现在看来，这个方法与质量风险管理的原则和持续验证的理念相违背，简单的说，回顾性验证是让风险一直存在，到最后进行回顾，没有评估、分析和控制风险，是一种"冒险"行为；而且这个验证属于最后一次性的总结行为，没有体现"持续"的理念。
　　2. 新增加"确认和验证工作中应结合适当的核查，以保证数据的完整性"。
        　　数据完整性（Date Integrity）可以说是2014年GMP最热门的话题，并且会持续热下去。工艺验证的目的是提供证据来证明工艺能够持续稳定的满足要求生产出符合质量要求的产品。那么证据的"真实性和完整性"显得更加重要。而且验证和确认过程中，往往含有挑战试验、临界参数以及最差条件，测试结果有一定的不确定性，这就对数据的完整性有更高的要求，对于计算机系统（包括检验仪器、设备PLC等）要求权限控制、数据不可更改、审计追踪功能等，对于非计算机系统，也要求采取措施保证数据、记录的完整、真实、可保存、可审阅。
　　3. 应有一个坚实的药品研发过程来保证成功的工艺验证。
        　　全部译文是"本附录中不言而喻的意思是应有一个坚实的药品研发过程来保证成功的工艺验证"。原文用了一个词"implicit"，这说明全文虽然未对"质量源于设计QbD"进行详细论述，但这是保证工艺验证实现的科学基础，因为药品研发的过程即是药品设计的过程，可以通过知识管理、反复试验、统计分析获得科学的数据来支持确立关键质量属性和关键工艺参数以及非关键的质量属性和工艺参数，这些是进行工艺放大、技术转移、工艺和产品质量稳定重现的基础。
　　4. 如测定特定的产品的残留不现实，可选择其它代表性参数。
        　　指南的第十部分是清洁验证，在这一节，该指南新增"如果测量特定的产品残留不现实，则可以选择其它的代表性参数，例如，总有机碳（TOC）和电导率"。这也体现了该部指南的科学性与开放性，体现了质量风险管理的原则。对于清洁验证，检测产品残留当然是一个可靠的办法，但是必须建立有效的取样方法、检验方法和稳定的回收率，这与产品本身性质以及辅料的存在有很大的关系，如果采用一刀切，未免教条。

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syhorchid

谢谢分享

fubaoer

长见识了！O(∩_∩)O~

药窕淑女

讲的太好了，谢谢分享

caiqijuan030

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wangshuming

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