[ISPE] 交叉污染的量化学习（二）

fruutuun

作者：Julian Wilkins

Figure4. Air concentrations all spaces sampled.

图4如下展示了包括空间技术的结果图形生动地压倒低得多的非技术性的空间结果。

如下所示技术空间空气中的浓度关注点由于流化床处理器，按压、和涂料机所有使用的洗涤，收集的灰尘。（从结果可以看出）洗涤器是非常差的除尘器。

此外，流化床处理器排放的技术空间在迭代1技术空间对于其他区域具有负面压力。

通过高效过滤器将MAL和PAL和排放到外部。技术空间都是消极的压力到其他部位它的构造像生产室。当其他区域的结果进行比较，技术的空间中的结果数据变成无关紧要。空间技术的数字是非常高的硫化床放空，但在压力下下降到较低水平，所以通风处理清理出的室内空气的浓度。该数字降至每一次迭代。空气浓度在技术空间内变得洁净。湿式擦洗去除颗粒的效率不高。重压和涂料器更有效或大大减少FBP洗涤的负荷。

Figure5. Air concentrations except for technical space.

图5表示除技术空间的数字。即使得到了更好的结果但造粒继续显着的高于其他结果。 这可能是一个改善的技术，但更可能通过脉冲清除“发现在流化床处理器连接处的薄弱点。

非技术空间浓度非常有趣这是因为：

• 单个门的过程房间内走廊非常出色。
• 空气处理系统在迭代之间有效地清理空气中的浓度
• 在造粒室浓度下降与每个迭代和非常低的安慰剂操作通过空气处理器呈现的非常清洁
• 在内部走廊和外部走廊是不一致的当于内部走廊相比外部走廊的浓度是非常高的。制粒过程中造成室内浓度，但作为迭代程序，工作人员比较熟悉在过程中降低浓度。制粒流程的问题造成在正常走廊中读取较高的读数，但这些结果远低于在开放程序中的期望值。对于化合物在职业接触限制是1微克/米3/8小时这一数字是可以接受的。
  
  
  

Figure6. Air concentrations in the corridors.

与替代1运行相比，内部走廊呈现的非常好。实际上，在图标6中有时比外部走的好。与逻辑上相反但是在浓度上可以解释，通过走廊的建筑结构可以进行技术空间移。

实际归根到底感兴趣的领域是产品联系表面值。然而，片剂取样在片剂隔离器上收集，它是有非常高可能出现交叉污染在离群表D中。如果是这种情况，需要做更多的工作去明白是什么原因造成的污染。一种假说是，材料残留在隔离器上，并且在采集过程中在手套上机械转移。太少的证据表明，这种情况下，它最可能的选择，因为压力机对于产品取样接触最好的结果的更多的工作。更多的工作是必需的,但它是可能的按照需要进行3种分类

例如：
产品接触（PC） - 在产品接触的要求上在危险极限下清洁到最可能的结果
Product Near Contact (PNC) –产品近距离接触（PNC） -隔离器表面，如隔离器 墙壁，地板，和特殊的手套。可能需要对手套进行清洁。可能需要对产品表面有标准的清洁
Non-Product Contact (NPC) –非产品接触（NPC） - 如地板表面，在处理室的墙壁，天花板等。视觉的清洁度在这些表面上应该是足够的。

一旦产品的一个剂型出现交叉污染高风险这将与陈述式相符合的。

除了流化床程序和物料以及人员气压阀这一表格上表现的是不显著的。

值得关注的是流化床处理器问题，因为它是迄今为止最大表面面积。当计算清洗限制时，共享表面积考虑到较大 具有代表性的较大共享面积基于V搅拌机和硫化床上，较低浓度也符合标准。
W 它展现的在安慰剂运行3与替代运行3片剂在浓度提高上的一致性。所有数据从以前的替代批就为清洗。用现在的逻辑看安慰剂1应该是 能效最低的，因为空气传播的浓度较高。当P3运行最坏时P2运行更好。在恢复涂抹期间，CIH采样被明显地鉴别出污染区域并接受额外的取样。
很显然，迭代3中的浓度 高于其他运行，而且确切的说是导致替代3的浓度增加的原因。但由于在流化床处理后混合是不会引起离群值的。

离群值 -图7。

Figure7. Swab results

这种失败的原因和他们在CGMP通则操作下的发现较少的学习到的关键点。最后，它是关于所有的清洁。此外，它表明在大多数空气沉淀和机械转移情况中干扰多于原因。

案件是一个分心而不是原因

注意片剂隔离器数字。除了涂布重新回收片剂。请注意涂布机的结果渐趋恶化。这极有可能在片剂B第三代替运行作为单一（非常小的粒子）在压片隔离收集结果中污染并发现E3离群值，这一污染意味着在替代运行2和3时没有有效的清洁和有效的检查。隔离器有没有照明所以很难在视觉上识别清洁。

材料和人员的气闸中没有模仿在操作间内的事件，这表示在气密性结果的随机本质。该气密性测试在内外两个分开的操作室进行。作为一个基本的规则，昂贵和复杂的气闸可以被操作手法弄坏。气闸的数据表明，在第二次迭代有问题。至于人员气闸，同样的效果当工作台保持相对的污染清洁-图8可以在在安慰剂2可见。此外没有证据证明从非接触产品除压片隔离器用于用于片剂采样时携带污染。

Figure8. Swab results for each iteration - airlocks.

结论和教训

• 试运行是代表了真正的最坏的情况下进行是否有改进和控制，可以减少所看到的值吗？设置接受清洗限制， 轼子和外观检测然后进行性能监控。在ADE基础上运用危害源基础计算。
• 所选择的替代品，都是在最坏情况下选择的工艺设备。最重要的因素要考虑的是共用表面积与体积的处理比率。较大的共享的表面积之比将低于，冲洗或擦拭限制。在这种情况下，流化床处理器共享面积显著的增大。
• 流化床处理器污染的途径研究。送风和排风管道无疑被污染但是无法清除。虽然看不见但是感觉的到。
• 流化床处理器部顶通风口排放技术空间爆破是不推荐的。最好使用12bar额定的阀门。
• 更换流化床除尘器的洗涤器来保持技术空间洁净。
• 确保异常现象的研究进行具体问题的评估时必不可少的。
• 在使用之后提高MAL 和PAL操作、过程和擦拭。复杂的MALs和PALS不一定是更好或必要的。
• 分割蝶阀不应该作为支持设备。
• 对接不准确的补偿装置是必不可少的。
• 桶位应放在一个基座可以准确对接和支持桶位对接而不 手动对齐。
• 期待着意外。
• 空气中的浓度和交叉污染时不相关的。
  
  

结果表明交叉污染实践在可测量水平上。因为它可以测量的，并不意味着它是不能接受的;交叉污染，在最坏的情况下为1.3 微克/剂量。这是1.3万分之一克。ADE说是 10微克，患者不可接受的风险吗？

显示的结果是，他们表明的是不一致的。

LK8275610

好牛的文章，顶下

瀚海风云713

好文章，给力。{:soso_e179:}

沉淀nyear

必须顶！     

幻影

很好的研究，谢谢分享。能发pdf的吗？

孙艳红

交叉污染还可以这样量化，学习了

郦无悔

相当不错的文章呀！比较希望看到原文，“案件是一个分心而不是原因”这句感觉怪怪的呢，呵呵

小金库

谢谢大家分享。