药物安全药理学研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）

法规君

指导原则编号：

药物安全药理学研究

技术指导原则

二O一三年 月

目    录

一、概述××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××2

二、基本原则××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××2

三、试验设计的基本要求×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××5

四、主要研究内容××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××7

五、数据处理与结果评价××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××8

六、参考文献××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××9

七、起草说明××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××10

一、概述

（一）定义

安全药理学（Safety Pharmacology）主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要进行追加和/或补充的安全药理学研究。

追加的安全药理学研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根据药物的药理作用、化学结构，估计可能出现的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性时，应进行追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究。

补充的安全药理学研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：是评价药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。

（二）研究目的

安全药理学研究的目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

（三）适用范围                                                                           

本指导原则适用于指导中药、天然药物、化学药物的安全药理学研究。

二、基本原则

（一）试验方法

应根据药物的特点和临床使用的目的，合理地进行试验设计。选用适当的经验证的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。某些安全药理学研究可根据药效反应的模型、药代动力学的特征、试验动物的种类等来选择试验方法。试验可采用体内和/或体外的方法。

（二）研究的阶段性

安全药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合（core battery）试验的研究。追加和/或补充的安全药理学研究视具体情况，可在申报临床前或生产前完成。

（三）执行GLP的要求

药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。安全药理学研究原则上须执行GLP。对一些难于满足GLP要求的特殊情况，也要保证适当的试验管理和数据保存。核心组合试验应执行GLP。追加的或/和补充的安全药理学研究应尽可能的最大限度遵守GLP。

（四）受试物

中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。

化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。

在药品研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。

化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。

三、试验设计的基本要求

（一）生物材料

生物材料有以下几种：整体动物，离体器官及组织，体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬、非人灵长类等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人的相关性等因素。体内研究建议尽量采用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。

（二）样本量

试验组的组数及每组动物数的设定，应以能够科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则。小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只。动物一般要求雌雄各半。

（三）剂量

体内安全药理学试验要对所观察到的不良反应的剂量反应关系进行研究。同时，如果可能也应对时间效应关系进行研究。一般情况下，安全性药理设计3个剂量，产生不良反应的剂量应与动物产生主要药效学的剂量或人拟用的有效剂量进行比较。由于不同种属的动物对药效学反应的敏感性存在种属差异，因此安全药理学试验的剂量应包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围。如果安全药理学研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量应设定为相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生毒性反应的剂量。

体外研究应确定受试物的浓度-效应关系。无明显影响作用时，应对浓度选择的范围进行说明。

（四）对照

一般可选用溶媒和/或辅料做阴性对照。如为了说明受试物的特性与已知药物的异同，也可选用阳性对照药。

（五）给药途径

整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一致，可以考虑充分暴露的给药途径。对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途径，可根据受试物的特点选择，并说明理由。

（六）给药次数

一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表明该受试物在给药一段时间后才能起效，或者重复给药的非临床研究和/或临床研究结果出现令人关注的安全性问题时，应根据具体情况合理设计给药次数。

（七）观察时间

结合受试物的药效学和药代动力学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间。

四、主要研究内容

（一）核心组合试验：安全药理学的核心组合试验的目的是研究受试物对重要生命功能的影响。中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统通常作为重要器官系统考虑，也就是核心组合试验要研究的内容。根据科学合理的原则，在某些情况下，可增加或减少部分试验内容，但应说明理由。

1、中枢神经系统

定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射和体温的变化等，以确定药物对中枢神经系统的影响。可进行动物的功能组合试验。

2、心血管系统

测定给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压等）、心电图（包括QT间期、PR间期、QRS波等）和心率等的变化。建议采用清醒动物进行心血管系统指标的测定（如遥测技术等）。

如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类QT间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物等，应进行深入的试验研究，观察药物对QT间期的影响。对QT的研究见相关指导原则。

3、呼吸系统

测定给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度等的变化。

（二）追加和/或补充的安全药理试验

当核心组合试验、临床试验、流行病学、体内外试验以及文献报道提示药物存在潜在的与人体安全性有关的不良反应时，应进行追加和/或补充的安全药理学研究。追加的安全药理试验是除了核心组合试验外，反映受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的深入研究。追加的安全药理试验根据已有的信息，选择具体情况具体分析的方法。补充的安全药理试验，是在核心组合试验或重复给药毒性试验中未对泌尿/肾脏系统、自主神经系统、胃肠系统功能等进行相关研究，但出于对安全性的关注，需要进行的研究。

1、追加的安全药理学试验

中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等指标的检测。

心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测。

呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测。

2、补充的安全药理学试验

泌尿/肾脏系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素、肌酐、蛋白质）等指标的检测。

自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测。

胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、胃排空时间、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。

3、其它研究

在其它相关研究中，尚未研究药物对下列器官系统的影响但怀疑有影响的可能性时，如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，则应考虑药物对这方面的影响，并做出相应的评价。

五、数据处理与结果评价

根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对数据进行定性和定量分析。

应结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价，为临床研究设计提出建议。

六、参考文献

1、ICH. ICH Guidance for Industry ICH S7A：Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. 2001.

2、ICH. ICH Guidance for Industry ICH S7B：Safety Pharmacology Studies for assessing thepotential for delayed ventricular repolarization （QT interval prolongation）byHuman Pharmaceuticals. 2005.

3、国家食品药品监督管理局 中药、天然药物一般药理研究学研究技术指导原则，2005。

4、国家食品药品监督管理局 化学药物一般药理研究学研究技术指导原则，2005。

七、起草说明

1、本指导原则是在2004版“化学药物一般药理学研究技术指导原则”上的修订，此次将名称修订为“药物安全药理学研究技术指导原则”，以与ICH指导原则名称相同。

2、本指导原则对原有的化药、中药的指导原则进行了合并，使用范围适用于中药、天然药物、化学药物。

3、心血管系统研究，增加建议采用清醒动物进行心血管系统指标的测定的内容，主要与目前国内的创新药研究增加，结合国内目前GLP的研究水平提高及条件制定。

4、给药途径：原指导原则为：整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用途径时，分别采用相应的给药途径。本次修订为：整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一致，可以考虑充分暴露的给药途径。主要是考虑安全性药理是安全性研究的内容，药物充分暴露是评价安全性的条件。

5、本指导原则不放入具体试验方法的考虑：安全性药理研究的方法比较多、成熟，研究者可以根据药物的特点自行选择。

6、未对代谢物是否进行安全药理学研究说明，对代谢物的安全药理学研究建议参考“药物代谢产物安全性试验指导原则”。

y:仿&#65533�H21���`�{ii-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:ZH-CN'>研究（电压钳电生理试验）

体外IKr试验是采用原代或表达的IKr通道蛋白（如由hERG编码的蛋白）评价药物对离子电流的影响。

                 （二）整体QT研究

整体QT研究主要是测定心室复极参数，如QT间期。该试验可在安全性药理学研究中同时进行，这样可减少动物和其他资源的使用。

QT间期和心率是相反的、非线性的关系，且二者之间的关系在不同的种属和动物甚至同一种属之间都不相同。因此心率改变会影响QT间期，这会干扰对受试物影响心室复极化和QT间期的评价。动物心率的变化可能来自两种重要的情况：一种是自主神经张力改变所致，一种是受试物对心率的影响。因此，在解释整体动物实验结果时要充分考虑同时相伴的心率的变化。理想的QT间期数据获得应该是在给予受试物后，与对照品和基线在相似的心率水平下进行比较。如果心率变化不是因为受试物引起，可通过训练动物或采用麻醉动物来减少心率因素的影响。当心率变化是因为受试物引起时，最常用的方法是根据心率校正QT间期（QTc），如Bazett和Fridericia法；心率校正公式的选择须根据试验系统得来的数据加以判断，如果给药组和对照组心率差异较大，可能校正公式对于评价QT间期延长风险是无效的，此时可改用心脏起搏器来获得固定的心率。对QT/RR关系进行分析可能更合适，包括用公式对个体动物QT间期数据进行校正。

（三）追加的方法和备选：追加的内容：（继续在征求专家意见，希望网上征求到更多信息）。

（1）冠状动脉灌注兔左心室肌楔形标本试验方法：选用新西兰大耳兔雌雄各半，制备经冠状动脉灌注左心室楔形标本。选用受试物4个测试浓度，分别为游离血浆治疗浓度（FTPC）的1、3、10、30倍。并选用司帕沙星为阳性对照药，待药物充分灌注标本后，在刺激频率为0.5Hz条件下同步记录和分析跨壁心电图和心内外膜侧心肌细胞跨膜动作电位。观察指标包括：QT间期、Tp-e间期及Tp-e/QT比值、EAD的发生率及与EAD相关的现象（R-on-T早搏和TdP）。并采用TdP发生风险评分系统进行评估[3]：

表1 评估TdP发生危险性的评分系统  

	-1	0	1	2	3
△QT间期（%）	＜－5	－5～＜10	10～＜20	20～≤30	＞30
△Tp-e/QT比值（%）	＜－5	＞－5～＜10	10～＜20	20～≤30	＞30
		2	4	6	8
2相EAD		±EAD﹡	EAD不伴“R-on-T”    期前兴奋	EAD伴“R-on-T” 期前兴奋	TdP

BCL=2000ms；±EAD表示BCL为2000ms时不太明显，但当BCL为4000ms是则很明显。最大TdP评分是14分。

七、参考文献

1、ICH.ICHGuidance for Industry ICH S7A：Safety Pharmacology Studiesfor Human Pharmaceuticals. 2001.

2、ICH. ICH Guidance for IndustryICH S7B：Safety Pharmacology Studies for assessing thepotential for delayed ventricular repolarization （QT interval prolongation）by Human Pharmaceuticals. 2005.

3、LiuT, Brown BS, Wu Y,Antzelevitch. C, Kowey PR, Yan GX.  Blindedvalidation of the isolated arterially perfused rabbit ventricular wedge inpreclinical assessment of drug-induced proarrhythmias. Heart Rhythm 2006; 3: 948-956.

八、起草说明

（一）背景

药物QT间期延长潜在作用研究非临床研究技术指导原则，在中国以前没有此指导原则。本指导原则在起草过程中主要参考了人用药品注册技术要求国际协调会的（InternationalConference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use,简称ICH）的指导原则，并结合我国实际国情进行修订，希望本指导原则在实际应用中能够切实可行。

（二）有关数据和资料来源

本指导原则起草过程中最主要的信息来源为：ICH Guidance for Industry ICH S7B：Safety Pharmacology Studies forassessing the potential for delayed ventricular repolarization （QT interval prolongation）by Human Pharmaceuticals（2005）

（三）具体的试验方法

国内专家根据文献，结合国情推荐。目前继续在收集方法。希望网上征求到更多信息。