讨论：栓剂主药含量不变，重量减轻要做那些研究？

大呆子

栓剂主药含量不变，重量减轻（超过10%）要做那些研究？最好说出您的依据

YFCHLH

相当于工艺处方改变，按照补充申请要求做相关研究

幻影

2、辅料用量变更
下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例如，某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加2.5%和淀粉量减少2.5%,或乳糖量和淀粉量同时增加2.5%，处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。
2.1、具体变更情况及前提条件
2.1.1普通固体制剂
2.1.1.1崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w），无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。
2.1.1.2包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。
2.1.1.3润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。
2.1.1.4助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。
2.1.1.5片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。
2.1.1.6制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。。
2.1.1.7删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。
上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内。
2.1.2口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的，具体为：
2.1.2.1非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。
2.1.2.2释药控制性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药控制性辅料总量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为±5%（w/w）。以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。
2.1.2.3删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。
2.1.3半固体制剂
半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂
2.1.3.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。
2.1.3.2辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范围。
2.1.4非无菌液体制剂
非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。
2.1.4.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。
2.1.4.2处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些辅料应不属于可能影响药物体内吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方改变而导致稀释剂（如水）的用量变更幅度允许超出此范畴。
对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。
2.2、研究验证工作
此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。
研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性，可参照附录一方法进行。对于药物以非均一态存在的半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的非注册标准的方法，注意应采用至少两种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）中选择。
半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解性、制剂流变学性质等多因素有关。因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的考察指标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料药粒度及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制剂给药一致性的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体外药物释放行为进行比较研究。
稳定性试验一般参照表4－1进行。如果药品稳定性差，建议采用3批产品进行稳定性考察，加速实验时间延长为6个月，并与变更前药品稳定性情况进行比较。


我又没看清楚。。。主药含量不变。。上述是变辅料用量。如果是含量不变：

此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

    此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。

表6-1 变更药品包装规格（I类变更）

变更情况	前提条件	研究验证工作
R 变更药品包装规格	1,2	1,2
前提条件
1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。
2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。
研究验证工作
1 详述变更的原因、变更后的情况。
2 对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改

（三）Ⅱ类变更

此类药品规格变更指普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前国内已有的药品规格。

1、具体变更情况及前提条件

1.1、辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致

这种变更包括两种情况。一种情况是单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变。另一种情况为片剂或胶囊等制剂处方成比例放大或缩小等。

1.2、对于辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致

这种变更也包括两种情况。一种情况是辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则辅料Ⅱ类变更允许的范围内的。另一种情况是原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的±5%（w/w）范围内，药品规格变更对药品单剂量重量影响不大的情况。对于辅料组成、用量及制备工艺一致，但主药规格变化幅度较大的（如原20mg规格片剂理论片重250mg，变更后片剂规格为100mg），由于主药含量变化幅度较高，可能对药品产生较明显的影响，需进行较全面的研究，不属于此类变更的范畴，需按Ⅲ类变更进行相关研究工作。

2、研究验证工作

研究工作主要依据变更后规格与原规格药品处方、制备工艺等相似情况进行（见表6-2）。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较研究，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。

对于主药/辅料比例一致，当主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批样品进行3－6个月的加速试验和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。

再补充点：

四	变更药品包装规格
序号	变更情况	变更分类
1	变更药品包装规格	I类变更
2	主药/辅料比例一致 n  单一包装药品重量或体积改变 n  制剂处方成比例放大或缩小	Ⅱ类变更

表四：变更药品规格和包装规格

变更情况	前提条件	研究验证工作
1 变更药品包装规格	1,2	1,2
2 主药/辅料比例一致 n  单一包装药品重量或体积改变 n  制剂处方成比例放大或缩小	3 3,4	1,2,4,5 1,2,4,5,6
3 主药/辅料比例不一致 n  原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的±10%（w/w）范围内 n  辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围内	3,4 3,4	1,2,4,5,6 1,2,3,4,5,6
4 缓释、控释制剂的规格变更	无	1,2,6,7,8,9,10
5 脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更	无	1,2,6,7,8,9,10
6 普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出Ⅱ类变更允许范围的	无	1,2,6,7,8,9,10
7 新规格中处方辅料种类发生变化	无	1,2,6,7,8,9,10
8 目前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）	无	1,2,6,7,8,9,10
前提条件
1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。
2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。
3 辅料组成、生产工艺和与原规格产品相同。
4 变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标与原规格药品保持一致。
研究验证工作
1 详述变更的原因、变更后的情况。
2 对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改。
3 对变更规格药品处方进行相应研究，重点证明该处方辅料用量调整的合理性。
4 对变更规格的药品与原规格产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。
5 对变更规格的样品进行稳定性试验。
6 对变更规格的三批样品进行检验。
7 进行详细处方筛选研究工作，证明新规格处方的合理性。
8 根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，对变更规格后药品进行有关质量研究，并与原规格药品进行比较，重点考察变更规格后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标是否与原规格药品保持一致，及变更规格后药品杂质状况是否与原规格药品基本一致。
9 对三批样品进行6个月加速试验及长期留样考察，并与原规格药品稳定性情况进行比较。
10 有些情况下，通过与原规格药品进行质量比较研究，尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其变更目的的临床试验工作。

幻影

沙发说的也肯定要做的。

怀谷

幻影 发表于 2014-5-19 08:41
2、辅料用量变更
下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原 ...

赞成！

yyylggglll

已上市化学药品变更研究指导原则有这方成面的说明。

大呆子

yyylggglll 发表于 2014-5-19 09:58
已上市化学药品变更研究指导原则有这方成面的说明。

谢谢，能不能说的详细点呢？

porsche1921

幻影 发表于 2014-5-19 08:41
2、辅料用量变更
下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原 ...

给力！

wujia19832008

来学习下                     

宏益腾

相当于工艺处方改变，按照补充申请要求做相关研究

源泽

工艺都发生改变了吧

gabfghy990205

你这样说相当于你的工艺要发生改变了
这个得报批呀楼主

静待花开1314

二楼就是个传说。。。

小金库

谢谢分享。