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3.2.2 除菌过滤系统的验证 除菌过滤系统的验证一般包括：微生物截留研究、析出物研究、化学兼容性研究和药液吸附研究。 3.2.2.1微生物截留研究 过滤器的微生物截留验证的目的：除菌过滤器微生物截留试验是通过模拟实际过滤工艺，过滤含有一定量生物指示菌的溶液，确认除菌过滤器的微生物截留能力。 过滤器的微生物截留验证的设计： （1）挑战用微生物的选择 通常采用缺陷性假单胞菌作为挑战性试验用菌。在有些情况下，缺陷性假单胞菌可能不能代表最坏条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小至足以挑战除菌级别滤器的截留性能，并能模拟产品中发现的最小微生物。应尽可能的进行微生物负荷的鉴别和量化研究，掌握所分离的微生物的形态学特征，为挑战性微生物的选择提供依据。 挑战性微生物的大小可以通过其可穿过0.45微米级别的滤膜来确证。通常情况下，标准培养条件下生长的缺陷性假单胞菌，在高挑战浓度（如≧107）时，能少量穿过0.45微米级别的滤膜。 （2）微生物截留试验条件 在试验室模拟生产工艺条件，将定量缺陷性假单胞菌加入到料液中，进行过滤。根据实际生产条件，考虑确定微生物截留试验的过滤时间及温度、压差、流速等。建议对实际生产的过滤工艺进行一次彻底评估，包括溶剂性质（例如水性的、酸、碱、有机的）、过滤时间、工艺压差、工艺流速、工艺温度和过滤器设计规范，以便合理设计微生物截留试验条件。 过滤时间和压差会影响细菌截留试验的结果。在完整的生产时间进行微生物截留试验可以对那些与时间有关的因素进行评估，如过滤器兼容性，完整性的维持，时间依赖性的穿透等。 微生物截留试验过程中的压差应达到或超过实际生产过程的最大压差和/或最大流速（在过滤器制造商的设计规范内）。在验证过程中同时模拟压差和流速可能是不可能的。在设计挑战试验条件时过滤器的使用者应该确认哪个参数与特定工艺的相关性更高，以便为微生物截留试验条件的确定提供依据。 微生物截留验证研究应包括多个批次的滤膜（通常三个批次）。在用于微生物截留验证研究的三个批次的滤膜中，至少应有一个批次是进行预研究时或使用前物理完整性测试时的数值通过但是接近（例如，10％之内）过滤器生产商提供的合格规范限值的。 （3）微生物截留验证研究中使用的过滤膜的物理完整性检测数值应包括在实验报告中。物理完整性检测应使用已有规范值的水、产品或其它润湿流体来进行测试，并在进行微生物挑战前完成。 如果微生物截留验证研究后，测试用微生物在任何过滤器的下游被检测到，那么就需要对此进行调查。如果调查确认测试用微生物能穿透完整性检测达标的过滤器，那么就应重新考虑此种过滤器在这些工作条件下的适用性。 需要关注的是，过滤器的重复使用通常是不被推荐的。如果需要重复使用除菌级过滤器，需要说明理由，重复使用的相关参数（如过滤量等）也需要经过严格的验证后确定相应的范围。 3.2.2.2析出物和释放物研究 析出物指在人为或挑战性条件（如溶剂、温度或时间）下，从某一材料中脱离的任何化学组分。释放物是指在正常储存或使用条件下，从接触面上进入产品或工艺流体中的物质。潜在的析出物或释放物的来源包括但不限于：膜组件（如：成形剂、表面活性剂、抗氧化剂、残留溶剂、支架层）和塑料组件（如：封盖、外壳、支架、O型圈）。影响释放物的因素可能包括过滤液的化学性质、灭菌方法、接触时间、温度和过滤量与面积之比。有机溶液的过滤产生的释放物可能比水溶液过滤要更高。 析出物数据可从过滤器生产商处获得，也可以由过滤器使用者进行试验取得。考虑到析出物的来源不同和影响析出物的因素较多，建议过滤器使用者在开展研究时尽可能使用实际产品，并使用与实际生产相同类型的过滤器。有些情况下可能需使用替代溶液进行试验，例如，产品会干扰分析方法或产品有抑菌性等。这时，替代溶液必须与待过滤产品性质尽可能一致。另外，也可以选择使用几种溶液来涵盖实际过滤溶液的pH、离子强度或有机成分的含量等特性。如果使用了替代溶液或几种溶液合并的方式，则必须提供溶液选择的合理依据。 一旦确定好用于析出试验的萃取溶液（产品、替代液或几类溶液合并使用），则应在设计试验时模拟实际生产条件下最劣工况，具体应考虑诸如温度、时间、pH和预处理（如：冲洗、灭菌）工序等关键变量。析出试验应采用过滤装置处于最劣生产条件时的接触时间和温度，使用经过高压灭菌或消毒过的过滤器来完成。可以用静态浸泡或循环流动的方法。采用静态浸泡法时，过滤器在给定温度的析出溶液中浸泡一段既定的时间。而采用循环流动法时，萃取液在既定的时间内循环反复穿越过滤器。将萃取液收集并检测，从而确定其中的过滤器析出物。 在取得过滤器萃取液后，通过分析可以确定来自过滤器的物质种类和含量。除了对过滤器析出物的种类和含量进行确定外，必要时还可以采用已被认可的生物反应性试验对其安全性进行评估。 3.2.2.3 相容性研究 过滤器的相容性研究用来评估过滤装置与料液的化学相容性，以避免可能的过滤器受损或变形，并能防止料液受到释放物或微粒物质的污染。化学相容性试验应涵盖整个装置，试验的设计应考虑料液性质、过滤温度和接触时间等。由于过滤装置与过滤料液或溶剂之间可能存在诸多化学相互作用，过滤器生产商所提供的代表性的化学相容性表通常只作为过滤器使用者的参考，过滤器使用者需要进行更全面的测试。通常的化学相容性试验包括：接触料液前后的目视检查、过滤过程中流速变化、滤膜重量变化、过滤前后起泡点变化等。 3.2.2.4 吸附性研究 吸附是所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的构成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、硬件和支撑性材料。吸附试验条件可以根据实际生产条件确定，流速、过滤时间、料液浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。吸附试验中采用的检测方法可以采用产品质量标准中所确定的相关检测方法。 4原料药无菌生产工艺 无菌原料药是指在法定的药品标准中规定无菌检查项目的原料药。化学原料药的常用生产工艺包括化学合成工艺、微生物发酵工艺，以及采用微生物发酵产品作为起始原料的半合成工艺；而原料药的无菌工艺特指对制成的原料药进行无菌化处理的相关工艺，无菌工艺之前的生产过程不属本章节的讨论范畴。但对于用于无菌制剂生产的无菌辅料（如盐酸精氨酸、碳酸氢钠等）的无菌工艺验证也可以参考本指导原则的相关要求。 与无菌制剂工艺相比，无菌原料药的生产工艺一般要更复杂，设备类型多种多样，且不同的工艺有不同的特点。工艺过程中的物料、内包装材料、设备（包括阀门、管道等相关部件）的灭菌和无菌传递、对接、组装等操作相比无菌制剂要复杂的多。原料药从非无菌转化成无菌状态的常用方法是通过除菌过滤来实现。该过程受料液性质影响很大，需要根据料液的性质选择适当的过滤器及滤芯的材质。另外，原料药的生产设备通常体积较大且内部结构复杂，在选择放置位置或进行投料、取样、回收操作时应考虑如何保证洁净区内的气流流向符合要求，以及如何匹配好高效过滤器的位置与设备本体之间的位置分布等等。 尽管无菌制剂和无菌原料药在生产过程和质量控制特点上存在诸多不同，但就无菌保证的基本原则，以及生产管理和验证的基本原则而言，两者的要求又是相通的。因此在生产设备、厂房设施、洁净级别及监测、灭菌工艺与方法及质量控制要求等方面，无菌原料药和无菌制剂的要求可以相互参考。 4.1 无菌原料药生产工艺特点 无菌原料药可以通过最终灭菌或非最终灭菌的方式获得。对于采用最终灭菌的无菌原料药，必须严格控制微生物污染、细菌内毒素和不溶性微粒的水平。由于多数原料药的耐热性较差，所以通常无菌原料药采用非终端灭菌的方式生产。 无菌原料的精制过程和除菌过程经常结合在一起，作为生产工艺的一个单元操作来完成。目前生产上最常用的方法是无菌过滤法；即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液，再通过0.22μm孔径的过滤器以达到除去细菌的目的。无菌原料药常用工艺包括溶媒结晶和冷冻干燥两种，前期国内也有采用喷雾干燥工艺的无菌原料药，但是多因为其生产工艺不能满足无菌工艺的验证要求而逐渐被放弃或进行了工艺变更。 溶媒结晶工艺和冷冻干燥工艺涉及的具体设备和操作各不相同，但都采用除菌过滤的方式使料液从非无菌状态转变为无菌状态，并且要在此后的干燥、粉碎、混合以及分装过程中始终保持无菌状态。 4.1.1 溶媒结晶工艺 典型的溶媒结晶工艺流程包括非无菌原料药的溶解、除菌过滤、结晶、固液分离（如常用过滤、离心等方法）、洗涤、干燥、粉碎、混合、分装等过程。溶解环节应关注物料的微生物负荷、溶剂的质量、设备的微生物污染水平以及使用的料液输送动力源（如空气或氮气）的微生物污染水平。除菌过滤环节应关注滤器本身的无菌性、过滤器与料液的相容性、滤芯本身及装配后的完整性、过滤器的清洗及灭菌周期、过滤器的除菌效率、除菌滤器前料液的微生物污染水平等。结晶环节应关注设备无菌性、密封性及密封装置的可靠性、设备的清洗及灭菌周期、呼吸器的完整性及无菌性；如需加入晶种，晶种本身应符合无菌药品的要求，并且应验证晶种加入过程的无菌保证。过滤或离心环节应关注设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期、呼吸器的完整性及无菌性等。洗涤环节应关注洗涤溶剂的无菌性。干燥环节应关注干燥设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期、呼吸器的完整性及无菌性，以及真空系统的防倒吸设置（如使用真空，应在管路上安装除菌级别的过滤器）。粉碎环节应关注设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性；粉碎用气体（如使用气流粉碎机）的无菌保证、给料方式的无菌保证水平等。混合环节应关注设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期等。分装环节应关注分装设备本身的无菌性或者其产品暴露洁净级别是否达到A级区标准，关注内包装材料的无菌性、内包装材料的递入方式、内包装容器的密封性以及取样环节的无菌保证。 4.1.2 冷冻干燥工艺 冻干无菌原料药的典型流程包括原料药的溶解、除菌过滤、冷冻干燥、粉碎、混合和分装。其中除冷冻干燥环节外，其它工艺步骤的关注重点可参考溶媒结晶工艺的相关要求。冻干工艺环节中应关注的主要问题包括冻干机本身及附属装置的无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期、设备的可清洗及可灭菌性；真空系统的保证及干燥后的压力平衡，补气过程的无菌保证（宜补充无菌气体或者在冻干机上安装除菌呼吸过滤器），以及物料进出设备时的无菌保证。 4.2 无菌原料药工艺验证 采用终端灭菌工艺的无菌原料药工艺验证可参考制剂终端灭菌工艺验证的相关要求。非终端灭菌的无菌原料药工艺验证主要包括培养基模拟灌装验证和过滤除菌系统验证。其中的过滤除菌系统验证可参考无菌制剂的相关要求，并重点关注进入结晶罐的所有物料（如原料药、溶媒、酸碱、气体等）均应除菌过滤，并进行相关验证。 4.2.1 验证批量 常规生产批量较小的无菌原料药，应最大限度模拟大生产的批量。对于常规生产批量较大的无菌原料药，考虑到模拟大生产批量的可行性和实际介质培养的可行性，模拟灌装批量可以比大生产批量小，但模拟介质应能够接触到所有产品可能接触的设备内表面。并能够充分模拟实际生产可能遇到的其它各种最差条件。 4.2.2 最差条件 选择最差条件时，应考虑进出人数（包括维修人员）、生产材料、设备设施在无菌区的暴露时间、设备灭菌后至开始灌装前的间隔时间，以及微生物抑制因素（如温度、氮保护、抗生素）的调整和消除等。应确认模拟介质是否能接触到实际生产工艺过程中所有无菌产品可能接触到的表面，时间间隔是否具有可比性（比如溶解过滤时间应不短于实际生产过程中使用的时间），可将时间延长来模拟最差条件，如果缩短时间来模拟，需要说明/论证是否缩短时间后的条件可等同于生产工艺的最差条件。 其它要求可参考无菌制剂的验证相关内容。 | 
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发表于 2014-3-19 08:51:33
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