制药用水管理规程

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1 目的：建立公司制药用水管理的标准程序，使制药用水的管理全过程程序化和规范化，保证公司经营活动的顺利进行。

2 适用范围：适用于公司制药用水的标准管理。

3 职责：设备部。

4 程序

4.1公司的制药用水系统包括饮用水系统、纯化水系统。根据生产工艺规程的要求，选择合适的纯化水。

4.1.1饮用水主要用于药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取、药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水等用水。

4.1.2纯化水主要用于药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、配制普通药物制剂用的溶剂、口服制剂配制用溶剂或稀释剂、制剂用器具的精洗用水和饮片的提取溶剂。

4.2纯化水系统网络的总体配置管理

4.2.1纯化水系统工艺流程为：饮用水箱---原水泵---巴氏灭菌换热器---多介质过滤器---活性炭过滤器---双软化器(分别再生同时运行)---保安过滤器---高压泵---一级RO处理系统---中间水箱---二级高压泵---二级RO处理系统---纯化水箱。必要的加药装置及清洗系统。

4.2.2纯化水系统整套装置的工作基于(但不限于)以下几个方面：

①整套装置应遵循一个程序运行；即使无用水需求，纯化水制备系统也保持低频循环运行。

②产品出水根据纯化水储罐的液位来控制，

③对一级，二级RO产水的电导率(此电导率的值可以设定)进行连续性的监控，带有不合格水排放和自动报警功能；当二级产品水的电导率低于设定值的时候产品水开始进入纯化水储罐；二级浓水排放至原水箱回收利用。

4.2.3产品水直接接触的所有部件采用316L不锈钢，二级反渗透前管路采用SUS304。

4.2.4各存储单元机械抛光后Ra≤0.4μm，外表面亚光处理。

4.2.5从主管道的外表面测量，无长于3倍分支管道内径的盲管。

4.2.6为方便验证每个处理单元的出水质量，对单体设备的性能进行确认，各设备单元设置取样点。

4.2.7纯化水预处理系统和整个循环系统能实现85℃以上巴氏消毒。

4.2.8必须使用卫生设计的阀门、泵和接口，在微生物控制比较严格的场合禁止使用球阀。

4.3纯化水系统网络的预处理配置管理

4.3.1原水箱材质为304不锈钢，装有液位变送器控制装置，能够控制自动补水，高液位停止补水，低液位水泵停机，原水进水阀采用气动蝶阀材质304。

4.3.2原水泵供水压力满足RO膜前压力要求及过滤器冲洗时流速要求，泵体材质为304不锈钢，泵进出口安装必要的阀门、压力表及流量计。

4.3.3预处理系统安装板式换热器，换热器连接锅炉蒸汽，板式换热器出水口、循环回水安装温度传感器及控制仪表、控制阀门，定期通过循环加热对预处理系统进行巴氏消毒。

4.3.4多介质过滤器布水方式为“上进下出”，能实现手动正洗、反洗、排污操作。罐体材质为304不锈钢内表面进行内衬（丁基胶）处理（耐巴氏消毒）。多介质过滤器内装卵石、砂砾、石英砂等介质。多介质过滤器的选型满足出水浊度要求。

4.3.5活性炭过滤器布水方式为“上进下出”，能实现手动正洗、反洗、排污操作。活性炭过滤器实现巴氏消毒程序控制微生物滋生。活性炭过滤器内装卵石和椰壳型活性炭。罐体材质为304不锈钢内表面进行内衬胶处理（耐巴氏消毒）。活性炭过滤器的选型满足出水余氯（<0.1ppm）、微生物（<600个／ml)指标要求。

4.3.6软化器单元采用两台串联运行的全自动软水器，每台软水器均具有100%的供水能力。软化运行、反冲洗、吸盐、再生等全过程采用全自动程序化控制。两个软水器交替自动进行再生，交替供水，运行时串联，再生时一备一用。再生过程通过定时来确定，并带有互锁装置，以确保两个软化器不会同时再生。软化器采用不锈钢304材质过滤罐，内表面进行内衬胶处理，罐体的体积应保证树脂的装填量，盐箱采用PE材料。软水罐表面应光滑、平整、美观，强度大，不易破损。树脂应选用的优质强酸性钠离子交换树脂。

软化器的选型满足出水硬度：≤1ppm要求。

4.3.7在排放点阀排水之间必须有空气隔离装置；排放点需标注于P&ID图中。从排放点到地面排水漏斗的距离（空气隔离距离）大小应为两倍排放管口径。

4.3.8保安过滤器采用5 μm过滤器，保护反渗透膜不被堵塞，过滤器应易于拆卸和安装。保安过滤器采用304不锈钢或更好不锈钢材质过滤筒。过滤器配备进口和出口压力表。系统设计应最大限度地减少微生物生长的可能，避免对纯化水的意外污染，保安过滤器前满足6D要求，保安过滤器之后应无系统死点，符合3D 要求。

4.3.9待机状态时，预处理系统能够实现循环，能够进行巴氏消毒，消毒程序为自动控制：

通过板式换热器将预处理水加热至85℃（循环回水温度）开始计时并保温循环。

4.4纯化水系统网络的制备装置配置管理

4.4.1高压泵采用立式多级离心式，泵体材质为SUS316不锈钢，供水流量、扬程满足反渗透膜正常工作要求，水泵采用变频控制。

4.4.2反渗透配有自动加药装置去除可溶性的二氧化碳，配置PH值在线监测装置，以自动控制加药量。

4.4.3为提高水的利用率，二级浓水回到原水箱重新进行处理。

4.4.4反渗透系统待机后，为防止存有死水段，必须保证循环。

4.4.5产品水直接接触的阀门均采用：阀体材质为316L不锈钢，EPDM+PTFE双膜片结构，管道阀门要求抛光度与管道一致，阀门内径与管道内径一致，阀门安装符合3D原则，水平隔膜阀必须45度安装，以确保残水排尽手动阀门的手柄带有开闭限位装置，气动阀门带有开闭状态指示装置。

4.4.6反渗透单元配有以下检测仪表：在线电导率仪、在线温度传感器、必要点设置在线压力变送器、现场显示压力表，采用卫生级隔膜压力表。所有与产品水接触的仪表接头盲管均需符合3D要求，不对纯水水质产生二次污染。

4.4.7贮罐材质为316L不锈钢，固定式或旋转式清洗球，带温度变送器和压力式液位计；呼吸器采用10寸、316L不锈钢滤壳、滤芯采用聚四氟（疏水性）材质，每个贮罐配1套。纯水储罐可在线纯蒸汽灭菌，带压力容器证。

4.4.8输送系统卫生泵材质316L变频控制，配紫外线灭菌器（选择ADGT8254 功率8W,波长为254nm的紫外灯），回水控制流速＞1.2m/s。

4.5纯化水系统网络的基本参数需要记录、测量、控制管理

参数	指示	记录	控制	报警	输出
原水流量计	√				√
一级RO淡水流量计	√				√
一级RO浓水流量计	√				√
二级RO淡水流量计	√				√
二级RO浓水流量计	√				√
反渗透进水pH值	√		√		√
一级RO 出水电导率	√	√	√	√	√
二级RO 出水电导率	√	√	√	√	√
回水电导率	√	√	√	√	√
回水流量或流速	√	√	√	√	√

4.5.1尽可能使用非侵入式仪表，与纯化水直接接触的仪表、传感器必须为卫生级，材质为316L不锈钢，插入式仪表必须为卫生隔膜式卡接。

4.5.2所有仪器、仪表安装前均经过校准；仪表测量误差不超过1%。

4.5.3电导率仪测量校正到25℃，有温度补偿选项，能够输出4-20mA控制信号，最小测量范围不低于0.1μs/cm，具有报警功能。

4.5.4温度传感器为卫生级设计，精度为0.15±0.002℃。

4.5.5具有三级管理权限，依次为操作指令、维修访问级和管理者访问级。每个登陆帐号，有相应的登陆密码。防止未授权的人进入系统，操作或修改数据。

4.5.6系统能够实现自动控制操作和手动操作。

4.5.7 PLC运行周期为￡ 100 ms，程序结构为模块化或定义好的，图示法。

4.5.8配置色带打印记录仪，记录在线工艺参数并自动生成曲线。

4.6纯化水系统基本原理图

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4.7纯化水系统检测项目和质量标准

项目	质     量     标     准
性状	本品为无色的澄清液体；无臭，无味。
酸碱度	取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
硝酸盐	≤0.000006%
亚硝酸盐	≤0.000002%
氨	≤0.00003%
易氧化物	取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液 （0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。
不挥发物	取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。
重金属	≤0.00001%
电导率	应符合规定(药典附录ⅧS)
微生物限度	细菌数：≤100cfu/ml 霉菌数和酵母菌数：≤100cfu/ml 大肠埃希菌:不得检出。
检测方法	《中华人民共和国药典》2010年版二部
标准来源	《中华人民共和国药典》2010年版二部

4.8温度与电导对应标准

温度(℃)	电导率(μS·cm−1)	温度(℃)	电导率(μS·cm−1)
0	2.4	60	8.1
10	3.6	70	9.1
20	4.3	75	9.7
25	5.1	80	9.7
30	5.4	90	9.7
40	6.5	100	10.2
50	7.1	——	——

4.9纯化水微生物限度、电导率警戒限和纠偏限

项目	警戒限	纠偏限	法定值
微生物限度（cfu/ml）	≤50	≤75	≤100
电导率（25℃ ）(μS·cm−1)	2.5	3.75	5.1

4.10取样点设置

4.10.1设定取样点为纯化水储罐、总出、总回、各使用点。

车间名称	用水点	取样点（编号）
		纯化水储罐
		输送系统总出
		输送系统总回

4.10.2取样周期

4.10.2.1纯化水系统验证期间（共21天），纯化水储罐、总出、总回三个取样点每天取样做全检，各使用点取样一周循环一次做全检。

4.10.2.2正常生产时，纯化水储罐、总出、总回三个取样点每周取样做全检，各使用点取样一个月循环一次做全检。

4.10.2.3纯化水在制备过程中，由制备部门操作人员对纯化水储罐、总出、总回三个取样点每隔1～3小时离线检测1次电导率，并作好监测记录。

4.10.2.4由于取样、化验的因素，会出现个别取样点水质不合格现象，必须进行重新取样化验。

①在不合格的使用点再取一次样。

②重新化验不合格的指标。

③重测这个指标必须合格。

4.10.2.5取样方法按照QC制定的相关SOP进行。

4.10.2.6取样监测结果及时准确录入趋势分析图表。

4.11纯化水系统验证与验证周期

4.11.1纯化水系统验证分四个确认：设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。

4.11.1.1设计确认主要是经过批准的客户需求（URS）与设计图纸之间的符合性的确认。

4.11.1.2安装确认主要是对系统安装过程中根据设计实施的方法和结果进行确认。

4.11.1.3运行确认是系统安装完毕确认后，系统进行试运行，主要是对系统自动化控制部分和系统各单元运转情况进行的确认。

4.11.1.4性能确认是确认系统最终产出品是否符合质量要求。

4.11.1.5系统必须经过验证，并根据验证的结果，制定出使用、维护、保养、检修的标准操作规程。

4.11.1.5验证周期

①在系统配置没有发生变更或重大偏差或设备大修后，每年应至少进行一次回顾性验证，根据设备一年当中运行的情况和各项指标，建立趋势分析图表，依据趋势分析图表和质量标准中的警戒限、纠偏限进行分析。

②系统配置发生变更或重大偏差出现或设备进行大修后，应重新启动系统再验证。

4.12建立独立的纯化水系统档案

序号	纯化水系统档案内容
1	按设备档案建立纯化水系统的设备档案
2	安装厂家的有关资料附件
3	纯化水使用、维护、保养、检修的标准规程。
4	记录表格
5	纯化水的质量标准、检测操作规程、取样操作规程
6	取样指南、测试规程、验证方案
7	定期检查检测频率、项目

4.13纯化水系统储存及分配管理

序号	水系统储存及分配管理
1	纯化水制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
2	储罐与管道系统所用的材料应无毒、无腐蚀，纯化水储罐，设计与安装应避盲管与死角。
3	直接接触纯化水的所有管道或设备表面均为无毒性材料。
4	纯化水管道应采用快装卡箍连接；安装应有一定的倾斜度与合适的排放管，以消除积水。
5	从储水管到各用水点的供水管道按循环布置，回水返回储罐。

4.14纯化水系统防护

序号	纯化水防护内容
1	纯化水管网不得和非纯化水管网直接相连，并避免穿过垃圾堆或毒物污染区。
2	室内给水管配水出口不得被任何液体或杂质淹没。

4.15纯化水系统监控与维护

序号	纯化水监控和维护内容
1	水系统的监控工作由质量管理部负责，应制定监测规程，负责定期对各种用水进行全项目检验，做好记录，发放检验报告单。
2	制水岗位配有理化检验的人员及仪器，按规定频次对各种用水进行必要的理化项目的快速检测。
3	制水岗位人员对制水系统的压力、流速进行监控，防止阻塞，定期反洗、消毒。
4	纯化水储罐的空气呼吸器安装疏水性除菌过滤器（滤径为0.22μm）。
5	制水系统及水系统过滤的滤器包括空气呼吸器必须制定清洗消毒周期，使用前作完整性、密封性检查，新的过滤器应先灭菌再使用。
6	制作纯化水系统取样点布置图，一般在制水机出口、出水口、回水口、储水罐出口，各用水点作为水系统检测的取样点。
7	制定各纯化水的水质质量标准，检验操作规程及取样操作规程。
8	纯化水在每次清洁消毒后，在有效期内下次使用水之前应先将管道内的水排去。
9	节假日或停产一段时间后，按规定重新清洁消毒，开工之前应取样检验，符合规定后，才可使用。
10	当设备更换关键零配件时应重新清洗消毒检验才能投入使用。
11	发生异常情况或出现不符合规定情况，应查明原因，增加取样检验的频次。
12	纯化水管道在新管使用前应对管路系统进行清洗钝化。
13	纯化水的使用应按工艺要求和各操作规程的要求执行。
14	纯化水系统的计量器具和检测仪器、仪表安全装置对按规定进行定期校正。
15	属于压力容器的按照《压力容器管理规程》进行管理。
16	规定纯化水水质的警戒线和纠偏限度，并有处理措施。

4.16 QC每季度按质量标准对饮用水检验一次。

追风者

谢谢分享！

追风者

谢谢分享！

wb627365063

追风者 发表于 2013-11-14 16:33
谢谢分享！

客气！就是不知道怎样上传附件。

syhorchid

谢谢分享

小小分子xxf

谢谢分享！

szfun

谢谢分享

何必太执着

好东西啊值得分享

蜡笔小新8806

多谢分享，学习一下

扮猪吃猪

学习一下，谢谢分享

tonyone

谢谢分享了

irwin009

感谢分享，持续学习

jiexiufeng

很详细，感觉我的几个文件归到这一个文件里了。

林子12

感谢分享，受益匪浅

安平ysf

感谢楼主分享

胜ay909v9h

谢谢分享！