看看值10万元吗？——浅谈影响20%甘露醇注射液质量的因素及控制方法

神农氏

浅谈影响20%甘露醇注射液质量的因素及控制方法


【摘要】  目的：研究影响20%甘露醇可见异物检查合格率低、细菌内毒素检查阳性率等质量问题的因素。方法：通过对原辅料包材的控制，采用加大活性炭量、二次脱碳吸附等工艺改进，对生产操作中不溶性微粒的控制等，保证产品质量。结果：采取以上方法后，我公司生产的甘露醇未发生过结晶现象，可见异物检查合格率在98.5%以上，细菌内毒素检查100%合格。结论：经过长期实践证明，采用上述方法进行质量控制，产品安全、稳定，质量有了很大的提高。

【关键词】  20%甘露醇注射液;可见异物;细菌内毒素;二次脱碳吸附

　　Abstract：Objective：Research factors influencing quality that make qualified rate of visible foreign matter test of 20% mannitol injection low and test result of bacterial endotoxin positive etc.Methods：by controlling packaging materials of raw material，increasing activated carbon quantity，improving technologies such as second decarburization adsorption and controlling insoluble particles in production to ensure product quality.Results：After adopting the above methods，mannitol injections produced our company don't undergo crystallization，qualified rate of visible foreign matter test is over 98.5%，test result ofbacterial endotoxin is 100% qualified.Conclusion：Long-term practice proves that carrying out quality control in the above methods，products are safe to use and have stable quality which is greatly improved.

　　Key words：20% mannitol injection;visible foreign matter;bacterial endotoxin;second decarburization adsorption

　　1　前言

　　20%甘露醇注射液可作为组织脱水药。用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压，防止脑疝。可有效降低眼内压，应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备，因为其疗效确切，作用安全，所以在临床得到广泛应用，但是由于甘露醇是一种多元醇，在水中溶解度为1：6，其20%甘露醇注射液系过饱溶液，所以我们在储藏、使用和生产过程中经常会遇到一些问题，如甘露醇易结晶，常粘附于过滤棒影响滤速，甚至堵塞;可见异物检查合格率低;细菌内毒素检查阳性率高等。针对以上问题，结合我公司多年生产经验，通过对原材料、包材进行严格筛选、控制，对工艺进行改进完善，如二次脱碳法的操作，过滤器材的选择，同时对其他生产环节进行严格控制，如灌装的速度、胶塞、瓶子的清洁控制等，有效的减少了不溶性微粒的产生和污染的途径，使得产品质量有了很大的提高。

　　2　影响20%甘露醇注射液质量的因素及控制方法

　　2.1　原辅料的选择

　　通过实践证明，有的厂家的原料会出现产品易结晶、过滤速度慢和细菌内毒素阳性率高的问题，经过多次试验、筛选和比较，我们公司对原料的使用重新调整了内控标准，解决了易结晶和细菌内毒素阳性率高的问题，收到了很好的效果。

　　2.2　二次脱碳法配制是保证20%甘露醇注射液质量的关键

　　20%甘露醇注射液制法[1]：取适量80℃左右的注射用水，取甘露醇适量，溶于适量的注射用水中，加入 0.2 %针剂用活性炭，加热煮沸10-30分钟，趁热滤过，加注射用水至全量，加0.025 %针剂用活性炭，搅拌吸附10-20分钟，滤过，灌封，121℃灭菌10min。采用此法，试验结果表明，对药品含量、pH均没有明显影响，对于配制时间周期也无太多影响，20%甘露醇注射液可见异物合格率由未使用此法时的96%提高至98%以上，细菌内毒素阳性率为零，此法可行，方法安全，产品质量稳定。

　　2.3　过滤器材的选择和使用注意事项

　　现在市场上过滤器材很多，但根据此产品需要，和使用比较后，我公司浓配时选择钛棒，终端过滤选择滤精度高，材质好的聚丙烯滤芯，选择以上过滤器材主要是觉得他们污染小、易清洁、过滤效果好、能更好的防止肉眼不可见的细小碳粒或不溶性微粒等物质滤出，有效的预防了甘露醇的结晶和可见异物的产生以及细菌内毒素阳性率高问题。这里值得注意的是，在浓配加炭前要保证甘露醇彻底溶解，过滤时先脱炭循环，先在滤棒上炭打底，提高过滤效果，如选用钛棒过滤，钛棒过滤孔径不宜太大，应该在15-30微米。另外要注意过滤时药液温度不宜太高，否则会影响活性炭吸附效果。

　　2.4　洗瓶、洗塞质量的控制

　　这是一个重要的不容忽视的问题，洗瓶、洗塞效果不好可以引入不溶性微粒及微生物，对成品的可见物质合格率、细菌内毒素阳性率高和药液结晶带来影响;由于现在的制药企业使用的是钙钠玻璃输液瓶，如该瓶在运输、储存过程中被灰尘、雨水等污染后，在洗瓶清洗过程中会出现洗不净的现象，这会给产品的可见异物检查、不溶性微粒检查、和微生物限度水平控制都带来不利影响，同时影响着成品的结晶率;丁基胶塞的清洗效果不好会导致不溶性微粒的增多，其主要原因是胶塞在运输过程中胶塞受到挤压和摩擦导致微粒的产生，而且微粒之间存在静电不易清洗，所以在清洗过程中要采取有效的方法。

　　2.5　灌装速度和温度的控制

　　在灌装过程中尽量保持稳定的过滤速度，因为稳定的过滤速度能保持良好的过滤效果;如果过滤压力时高时低时，会把一些细小颗粒在高压下挤过过滤膜。另外在生产过程中，灌装温度不宜高，应控制在45-50℃左右，如在70-80℃的高温下过滤灌装，其原料某些有机杂质可因热溶解或分解变为极细微粒，通过微孔滤膜而进入药液中，当药液静置且室温较低时，这些细小微粒重新聚集成较大的粒子，形成甘露醇过饱和溶液的新相种子而起晶核作用诱发析出结晶。

　　2.6　包装材料的选择

　　甘露醇注射液不宜选用软袋、软瓶类包装。甘露醇注射液的浓度一般为20%，属于过饱和溶液，当温度降低时便会出现细小的针状结晶，温度继续降低时结晶体加大，呈大的柱状、絮状结晶，这些大的结晶具有一定的硬度，有棱角，而且随温度降低结晶的硬度加大。使用软包装时，注射液受冷析出的结晶易将软包装输液袋刺破染菌造成质量事故;同时，由于软包装在贮存时受压局部变形，会给药液结晶提供条件，增加药液结晶的风险。

　　3　讨论

　　3.1　浓配过滤前先脱碳循环可以极大地提高过滤速度[2]，因为活性炭是一种多孔物质，有助滤作用[3]，这样活性炭可在过滤介质表面形成微细的表面沉积物(即炭打底)，能阻挡所有的杂质，防止各种杂质在过滤的过程中进入钛棒的过滤通道内堵塞过滤通道或在钛棒表面形成滤饼，导致过滤速度逐渐变慢影响产品质量;而且炭打底还能提高产品的过滤效果，在钛棒外表面形成的炭层时，活性炭颗粒产生搭桥形成弯曲的比钛棒孔径还细小的过滤通道，在药液通过时能把药液中细小的颗粒拦截掉。有报道论述，如不先在钛棒上吸附一层活性炭，抽滤速度一般为30mL/min，且钛棒的过滤速度越来越慢，或无法过滤;而在钛棒上吸附一层活性炭后，过滤速度一般为50 L/min，且不会出现滤速越来越慢的情况。所以炭打底是提高滤速和过滤效果很关键的一步。

　　3.2　活性炭对提高甘露醇注射液的可见异物合格率、降低细菌内毒素阳性率和结晶率有着至关重要的作用。活性炭的吸附能力不仅与其纯度、浓度、温度、pH值、吸附时间有关，而且还与药液的浓度有关。 由于甘露醇注射液浓配时浓度太高，粘度大，所以活性炭吸附效果较差，因此活性炭的量必须提高，一般在0.3%-0.5%之间。经过多次对照试验，采用分次吸附比单次吸附效果更好[4]，因为活性炭吸附到一定程度后，吸附和脱吸附处于动态平衡，吸附效力下降，分次吸附可以打破这一平衡，使吸附向有利的方向发展。具有关材料统计，按传统工艺配制的甘露醇注射液，有50%批量的产品存在散在的细菌内毒素阳性现象;有干扰试验和热原试验表明，用分次活性炭吸附法配制的20%甘露醇注射液对鲎试制无干扰作用[5]，说明用分次活性炭吸附法能提高甘露醇注射液在细菌内毒素检查中的假阳性反映，提高了成品率。

　　3.3　生产甘露醇注射液时，要加强对微孔滤膜选择，瓶、塞的处理和对操作过程的控制，以尽可能减少不溶性微粒的引入。因为不溶性微粒作为新相种子会起到晶核的作用[6]会促进甘露醇的结晶。在生产实践中，我们深刻体验到玻璃瓶、胶塞的清洗效果对成品的结晶率有直接影响;微孔滤膜的选择对成品的结晶率影响更为明显，在以往的生产经验中会发现，使用膜过滤材质的滤材生产的产品的结晶率远远低于使用板框及深层过滤性质滤材过滤的产品的结晶率。

　　4　结论

　　综上所述，通过以上方法，经过多批产品验证，我们公司生产的20%甘露醇注射液，过滤问题、可见异物、细菌内毒素阳性率、结晶问题得到解决，产品更安全，质量有了更好的保证。

【参考文献】
  　　[1]　哈尔滨三联药业《甘露醇注射液配制SOP》 .

　　[2]　程万清，李本祥，沈兆华等.甘露醇注射液生产工艺的研究[J].中国新医药杂志，2002,4(12)：76.

　　[3]　奚念朱，顾学裘.药剂学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1991：207.

　　[4]　胡柳娥，陈健，尹端端.甘露醇注射液散在性输液反应的相关性分析与对策[J].中国医院药学杂志，2000,20(8)：490.

　　[5]　唐明清，李家琪，章激等.用二次活性炭吸附消除20%甘露醇注射液对鲎试验法干扰的研究[J].中国药业，2001,10(8)：10.

　　[6]　于秉新，邵民象，刘金美等.甘露醇注射液析出结晶与澄明度关系的探讨[J].护理学杂志，1997,12 (2)：70.

玻璃杯

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10w呢，不怕侵权了{:soso_e142:}

彩虹

学习了。。。。。。

yyylggglll

十万了，楼主，这钱好赚轼。

孙艳红

能解决问题就值10万，问题主人来鉴别

沁人绿茶.

好用不？

沁人绿茶.

好用不？

yyylggglll

沁人绿茶 发表于 2013-10-7 15:55
好用不？

什么叫好用不呀，就给了钱呀，很痛快。

四叶花

做得成功，十万肯定要到手了

syhorchid

顶楼主

沁人绿茶.

yyylggglll 发表于 2013-10-7 16:05
什么叫好用不呀，就给了钱呀，很痛快。

能实际解决问题才叫好用啊

神农氏

四叶花 发表于 2013-10-7 16:14
做得成功，十万肯定要到手了

我到现场去做，一定能成功的，10万元在那

豌豆机枪

沁人绿茶 发表于 2013-10-7 15:55
好用不？

僵尸的透明度不高

无为

十万块是不是白条啊？

无为

沁人绿茶 发表于 2013-10-7 20:12
能实际解决问题才叫好用啊

这是硬道理

hlx

一定要先签订合同啊

小金库

感谢蒲友，谢谢分享