元素杂质研究监管要求及审评策略

ZBRI

1、 元素杂质研究的适用范围

药物元素杂质研究贯穿整个药物周期，原料药、辅料、生产过程、包装储存到最终产品的质量控制都需要对元素杂质进行严格的监控和管理。

2、 元素杂质来源及风险评估、

对药物疗效的影响：某些元素杂质可能与药物活性成分发生反应，降低药物的疗效或产生新的活性物质，导致药物无法达到预期的治疗效果。

对药物安全性的影响：元素杂质可能对人体产生毒性作用，如重金属离子、有害溶剂残留等，长期摄入可能对人体健康造成损害。

对药物稳定性的影响：元素杂质可能导致药物降解加速，缩短药物的保质期，降低药物的稳定性。

2.1 如何识别元素杂质来源

元素杂质可以来源于原材料、生产工艺、包装材料的选择、储存环境等多个环节。

2.2 元素杂质限度及安全性评估

元素		PDE（μg/day）		数据来源
Li	锂	注射	250	ICH Q3D（3类）
B	硼	口服	10000	USP<PF Vol34(5)>《General Chapter on Inorganic Impurities Heavy Metals》
Mg	镁	—	1300	《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》
Al	铝	—	250	USP-NF2023<7>LABELING
Si	硅	—	1300	《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》
K	钾	—	1300	《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》
Ca	钙	—	1300	《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》
Ti	钛	—	1300	《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》
V	钒	注射	10	ICH Q3D（2A类）
Cr	铬	注射	1100	ICH Q3D（3类）
Mn	锰	注射	250	欧盟药品审评局（EMEA）：注射PDE为250μg/天。
Fe	铁	注射	1300	《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》
Co	钴	注射	5	ICH Q3D（2A类）
Ni	镍	注射	20	ICH Q3D（2A类）
Cu	铜	注射	300	ICH Q3D（3类）
Zn	锌	注射	1300	《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》
As	砷	注射	15	ICH Q3D（1类）
Se	硒	注射	80	ICH Q3D（2B类）
Mo	钼	注射	1500	ICH Q3D（3类）
Ru	钌	注射	10	ICH Q3D（2B类）
Rh	铑	注射	10	ICH Q3D（2B类）
Pd	钯	注射	10	ICH Q3D（2B类）
Ag	银	注射	15	ICH Q3D（2B类）
Cd	镉	注射	2	ICH Q3D（1类）
Sn	锡	注射	600	ICH Q3D（3类）
Sb	锑	注射	90	ICH Q3D（3类）
Ba	钡	注射	700	ICH Q3D（3类）
Os	锇	注射	10	ICH Q3D（2B类）
Ir	铱	注射	10	ICH Q3D（2B类）
Pt	铂	注射	10	ICH Q3D（2B类）
Au	金	注射	300	ICH Q3D（2B类）
Hg	汞	注射	3	ICH Q3D（1类）
Tl	铊	注射	8	ICH Q3D（2B类）
Pb	铅	注射	5	ICH Q3D（1类）

2.3 风险评估和控制策略

2.3.1 风险评估：

①　确定元素杂质种类和来源

②　评估杂质毒理学特性

③　估算杂质暴露水平

④　分析杂质潜在风险，评估杂质对产品质量的影响

2.3.2 控制策略：

①　选择合适的原料药和辅料，从源头降低杂质风险。

②　优化生产工艺，降低可能产生元素杂质的途径。

③　增加杂质检测的项目，从最初始的原料药、辅料，生产时采用的模具组件，储存用玻璃瓶材质、PP、PVC、HPDE、HDPE等筛选。

④　设定杂质限量标准，加强生产过程监控与质量控制，建立杂质管理规程和应对措施。

3、 元素杂质研究监管要求及审评策略：

1、密封件的元素考察包括Mg、 Zn、 Al、 Si、Pb、 As、 Cd、 Co、 Sb 等 。

2、玻璃包装容器中组分多为无机盐。迁移入注射剂药液的常见元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。

4、 案例分析

①　注射液：某复方氨基酸注射液在加速研究过程中，出现溶液变色的情况，考察后是由于包材选择不合适导致元素杂质迁移进药液中，药液体系发生了变化，PH和溶液澄清度与颜色均出现不同程度的变化，前期大量研究付诸东流。

②　软胶囊：某普罗雌烯阴道用软胶囊单个重量20g，内容物为水脂混合，常见方法是强酸消解样品，此次样品含量高、内容物成分复杂，难以通过常规方法进行处理检测。我院专门针对此类药物开发了前处理方法，进一步提高了胶囊中的元素杂质定量的准确度。

③　片剂：某西洛他唑片剂中含有微量的铅（Pb）、镉（Cd）、汞（Hg）、砷（As）等元素。其中，砷元素在试验过程中不稳定，最终含量平行性较差，通过前处理改进方法，最终准确定值，含量达到了13.8mg/kg。通过与ICH Q3D进行比较，发现该品牌片剂中的元素杂质含量符合规定要求。考虑到元素杂质的潜在毒性作用，建议企业做了进一步研究，确定是由辅料中引入的，通过更换辅料厂家，最终降低了重金属元素的含量。

我院成功开发出多种元素的分析方法，包括不限于B、Si、As、Se、Te等非金属元素和Li、Be、Na、Mg、Al、K、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Hg、Tl、Pb、Bi等金属元素，对不同种类的药物进行了专项验证。

该工作不仅涵盖口服药物与注射药物的常规监测，还包括针对特定低限度需求的灵活检测方案，欢迎大家咨询！！v：15315451021

胜利者

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xqliu

学习了，谢谢提供分享。