重大突破！Nature背靠背揭示铁死亡新机制，有望治疗多种疾病

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铁死亡首次于2012年提出，这种细胞死亡形式的特点包括铁依赖性的脂质过氧化和随后的质膜破裂。当铁水平和脂质氧化的调节出现问题时，铁死亡就会发生。防止铁死亡可能有助于减缓神经退行性、肾脏等相关疾病的发展，而激活铁死亡则可以用于杀死癌细胞。

2024 年 1 月 31 日，两篇 Nature 背靠背论文揭示了 一种全新的铁死亡调控机制，对铁死亡相关疾病药物的研发有重大意义（PS:文中涉及产品限时58折）。

其中一篇题为 7-Dehydrocholesteroldictates ferroptosis sensitivity 的论文由同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队发表，他们发现 7-DHC有着保护细胞免受磷脂过氧化和铁死亡的作用，靶向调控 7-DHC 水平的治疗策略有望成为治疗癌症和缺血再灌注器官损伤的新方法。

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▲点击图片可跳转原文

实验中，研究人员通过基于构建的 HEK293T 细胞系进行 CRISPR–Cas9 全基因组筛选，发现多个与远端胆固醇（即胆固醇生物合成途径中的最终产物）生物合成途径相关的基因，包括CYP51A1、MSMO1、EBP和 SC5D，这些基因具有潜在的抑制铁死亡的作用。单个敲除这些基因会增加细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，而 敲除编码胆固醇生物合成末端酶 DHCR7 则具有抑制铁死亡的作用。

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▲参与远端胆固醇合成的基因调节铁死亡

进一步的实验表明，胆固醇水平对铁死亡并没有直接的调控作用，且敲除 SC5D 或 DHCR7 对已知的铁死亡调控因子，如 GPX4、FSP1 以及 GSH、Fe2+的水平，并没有产生显著影响。

然而，DHCR7 的敲除或使用 AY9944 / cariprazine 抑制 DHCR7 均会导致 7-脱氢胆固醇（7-DHC，是一种胆固醇合成的前体，由 DHCR7 转化为胆固醇） 的水平显著增加，抑制癌细胞铁死亡。基于此，研究人员认为 7-DHC 是一种强效的铁死亡抑制物质，其细胞内水平可能受调控基因的影响，从而影响对铁死亡的敏感性。

随后的实验证明了，7-DHC 通过从磷脂中转移过氧化途径，减轻了铁死亡，保护了细胞免受磷脂过氧化在细胞膜和线粒体上的侵害。

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▲7-DHC抑制铁死亡

研究还发现酿酒酵母中的 7-DHC 的类似物，麦角固醇（Ergosterol）也能抑制铁死亡。这些不饱和固醇共有的化学性质，特别是它们具有的共轭双键，使其能够捕获自由基，从而抑制铁死亡。

作者还指出，这一铁死亡新途径的发现不仅可以通过诱导铁死亡来遏制肿瘤生长，还能通过抑制铁死亡来帮助解决器官缺血再灌注损伤（IRI）疾病。

在同期发表的题为 7-Dehydrocholesterolis an endogenous suppressor of ferroptosis的论文中，来自德国维尔茨堡大学的 José Pedro Friedmann Angeli 教授团队也发现了 7-DHC 是铁死亡的内源性抑制因子，并证实了 7-DHC 的积累能够诱导肿瘤向铁死亡抵抗状态转变，产生更具侵袭性的表型。

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▲原文截图

该团队同样通过基因筛选发现 DHCR7 能够促进铁死亡的发生，并构建了 DHCR7 SC5D 双突变细胞体系，证明了 7-DHC 的积累介导了 DHCR7 缺失引起的细胞对铁死亡的保护效应。

而癌细胞可以利用这一途径。随着癌细胞中 7-DHC 的积累，其存活能力显著提升，因为 7-DHC 的 B 环中的共轭双键部分使其能够吸收自由基，从而减少过氧化驱动的脂质断裂，保护细胞膜的磷脂组分不被分解为较小的片段，进而 阻止细胞免受铁死亡导致的细胞破裂。

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▲7-DHC抑制(磷酸)脂质过氧化

例如，在 Burkitt 淋巴瘤细胞模型和神经母细胞瘤模型中，研究人员通过 提升7-DHC 的水平，使得这些癌细胞逃避了铁死亡，导致更快的肿瘤生长、扩散增加，以及与移植的表达 DHCR7 的细胞相比生存时间减少。

研究人员还指出，对那些可能提升 7-DHC 水平的药物使用需要保持谨慎，因为这可能会导致癌细胞更轻易地逃避铁死亡，进而变得更具侵袭性。

小结

综上，这两项发表于 Nature 的新研究表明，7-脱氢胆固醇（7-DHC）是一种强大的抗铁死亡代谢物。7-DHC通过从磷脂中转移过氧化途径，减轻了铁死亡，保护了细胞免受磷脂过氧化在细胞膜和线粒体上的侵害，然而，高水平的 7-DHC 也会导致癌症表现更具侵袭性，促进癌症转移。此外，研究还发现，7-DHC 类似物麦角固醇（Ergosterol）也能抑制铁死亡。这些发现揭示了一种全新的铁死亡调控机制，对于改善癌症、缺血再灌注损伤等铁死亡相关疾病的治疗方法研发具有重大意义。

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参考文献：

[1] Freitas, F.P., Alborzinia, H., dos Santos, A.F. et al. 7-Dehydrocholesterolis an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06878-9

[2] Li, Y., Ran, Q., Duan, Q. et al. 7-Dehydrocholesterol dictatesferroptosis sensitivity. Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06983-9

[3] Zhang DD. Natural inhibitor found for cell death by ferroptosis.Nature. Published online January 31, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00080-1

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