抗肿瘤药物FDA IND临床试验方案审评要点

ALEON奥来恩

近年来，随着抗肿瘤药物研发的急速增加，越来越多的中国新药研发公司将临床试验申请拓展到海外。通过美国FDA IND申请，获得在美国开展临床试验许可，已经成为众多制药公司进军海外市场的战略之一。

然而，由于创新药研发的复杂性与特异性，无法通过FDA批准开展临床试验已经成为阻碍一些新药研发公司进军海外市场的绊脚石；或者虽然通过了FDA评审，但在临床设计过于激进或保守给实际临床操作带来了很多困难。应广大读者的需求，在本文，我们将根据多年抗肿瘤药物IND申报的实战经验，结合FDA/ICH的指导原则，就抗肿瘤药物IND申请临床试验方案的撰写要点，向大家介绍FDA对抗肿瘤药物IND申报的首次人体临床试验方案的常见要求。

01 非临床试验总体要求

为了加速抗肿瘤药物的研发并且由于肿瘤疾病的特点，通常FDA对抗肿瘤药物IND审评中非临床试验要求相对非抗肿瘤适应症较少。除了要求药理学和药代研究能够支持药效学的概念验证（Proof of Concept）和I期临床设计、并进行体外与动物模型试验外，FDA IND审评的临床前重点主要是对新药安全性（毒理学）的评估，以确保临床试验中受试者的安全。

来源：Unsplash官网

02 首次人体临床试验目的
首次人体（First-in-Human，FIH）试验是药物研发过程中一个重要里程碑。该临床试验第一次在人体中探索研发药物的安全性，同时评估临床试验前获得的所有非临床数据（尤其是动物试验数据）与人体的相关性。FIH起始剂量的制定与选择也是研发药物非临床研究的重要内容之一。当物种差异处于尚未完全明确的情况时，首次临床试验中存在安全性风险的可能性极高，因此在进行首次临床试验设计与具体实施都需要非常谨慎。

抗肿瘤药物的I期临床研究通常是以患者为受试者开展的临床试验，其主要研究目的是为了确立人体对抗肿瘤药物的耐受性（如确定最大耐受剂量或最大推荐剂量）、对研发药物在人体内的药代动力学（PK）和/或药效动力学（PD）进行初步评估，从而优化出安全而有效的II期临床给药方案（例如，推荐给药剂量、给药频率与周期）。通常初步的疗效观察以及生物标记物的探索也是其中重要的内容。


03 FDA对FIH试验方案的审评要求

在抗肿瘤药物研发早期，申请人根据抗肿瘤药物研发特点，通常采用科学灵活的试验设计。例如，采用多重扩展队列试验设计，在研究中同时入组患者队列，在不同瘤种、不同人群中评估药物安全合理剂量，或同时对多个剂量或给药方案进行评估。在早期临床试验阶段，研究对药物（包括化学药与生物制品）的安全性、耐受性、药代动力学研究、以及初步抗肿瘤药效的研究是试验方案主要目的。FDA在IND申请临床方案的审评主要包括临床试验设计（如用药剂量选择、用药周期与频率）、安全性评价、临床药理学评价和/或抗肿瘤药效学初步评估等。以下列举了抗肿瘤药物IND申报的FIH临床试验方案中需要关注的风险因素和推荐的策略。

（一）FIH起始剂量
非临床试验数据为起始剂量的制定与选择提供了重要支持。对于抗肿瘤药物，在不同动物种属进行毒理学研究，尤其是重复给药的毒理学试验，为FIH初始剂量的设计提供了主要依据。为了优化并确定合理用药的剂量，通常会根据药效学特征、药代动力学特征、剂量-安全性关系或剂量-疗效关系、暴露量-效应关系等进行设计。此外，定量药理学预测模型也常常是用来支持临床初始剂量与制定合理剂量的重要依据之一。针对抗肿瘤药物，FDA指导原则和ICH S9提供了推算FIH起始剂量的常用方法，如对于多数小分子药物的1/10 STD10、1/6 HNSTD；对于生物技术药物，由于其高选择性和高效能的特点，起始剂量应从靶点相关作用和脱靶作用两个方面来考虑安全性风险。此外，鉴于不同生物药物之间的生物作用方式以及毒性特点的较大差异性，考虑首次临床起始剂量时需根据研发的药物，具体情况具体分析。

（二）入排标准
对于入排标准的确定，需要与适应症以及拟定适用人群（或拟定受试者）相符合。抗肿瘤药物FIH试验通常选择肿瘤患者（不选择健康人群）开展试验。尤其是对于入选受试者，由于早期研究阶段临床药效尚未得到确证，通常选择充分治疗后已经没有标准治疗可供选择的晚期或转移的肿瘤患者。对于靶点非常明确的抗肿瘤药物，则建议在早期研究中仅入组伴有该靶点的患者。

（三）安全性检测与评估
安全性检测与评估是FIH试验最为重要的目的。抗肿瘤药物除了常规的临床检测与实验室检测，如心电图的异常改变、实验室检查的异常改变等，还需要增加对潜在风险的评估，并完善风险处理预案。例如，对于临床前试验可能显示有心脏毒性的药物，需重点观察心脏方面的指标，进行获益-风险评估（Benefit-Risk Assessment），必要时需考虑进行QT/QTc（TQT）试验。

在早期临床试验中，需要对不良事件（Adverse Event）进行评估与报告。因此FIH试验方案中，需要对不良事件进行清楚定义。试验方案中通常会采用不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）判定（CTCAE是由美国国立卫生研究院、国家癌症研究所（NCI）发布，最初用于抗肿瘤药物临床试验不良事件报告）。CTCAE针对每个不良事件进行了严重程度的级别划分，其目的是为了更细致地了解剂量和不良反应之间的关系。

（四）临床药理学评估
抗肿瘤药物临床药理学研究的相关内容，如PK/PD研究，暴露量-效应关系等，在后续的文章会重点介绍，敬请关注。

（五）药物相互作用研究
对于小分子抗肿瘤药物，研究它与其它药物之间的相互作用也是安全性与有效性评估的重要内容之一。尤其是药物对于转运蛋白与P450酶的影响，还有可能会改变其PK/PD关系。因此，FDA通常也会要求申请人在试验方案中根据非临床数据评估药物相互作用的可能性、风险及应对措施。

总之，对于抗肿瘤药物的审评，与其他适应症略有不同。通常，在肿瘤患者中进行FIH试验，FDA更重视耐受性及获益-风险评估。而创新药的有效性则可以考虑在后续临床实验中进行逐步验证。对于抗肿瘤小分子药物与生物技术药物安全性风险的考量则有不同的侧重点，从而为临床试验中可能存在的未知风险保留安全空间。


信息来源：
[1] FDA. Plan for Issuance of Patient‐Focused Drug Development Guidance, 21st century Cures Act. May 2017.
[2] FDA Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. July 2005.
[3] ICH S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals. March 2010.
[4] FDA Guidance for Industry: S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals Questions and Answers. June 2018.
[5] FDA Guidance for Industry: Exposure-Response Relationships-Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications. April 2003.

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学习了，谢谢提供分享。

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Nuyoahkld

咨询下，新药在FDA IND的话需不需要递交英文版RMP呢

ALEON奥来恩

Nuyoahkld 发表于 2023-6-9 11:26
咨询下，新药在FDA IND的话需不需要递交英文版RMP呢

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