迈兰近10年FDA警告信汇总分析

nicolechan

文〡科志康

迈兰（Mylan）是一家全球著名的仿制药公司，在2019年全球制药50强中排名第22，销售额达到111亿。2019年7月，辉瑞（Pfizer）剥离其非专利药业务，将旗下非专利品牌辉瑞普强（Upjohn）和迈兰合并，创建一家新的全球制药公司Viatris，将超越Teva，成为全球最大仿制药企业。

然而，迈兰的生产合规状况却不容乐观，根据FDA官网数据，自2011年至今，迈兰接受FDA检查132次（其中不包括2019年320-20-06和2020年320-20-44警告信中提到的迈兰工厂），检查结果为强制整改（OAI）的10次，无需整改（NAI）的65次，自愿整改（VAI）的57次，比例示意图如下。

根据科志康统计的2008-2020年CDER检查全球药企归类数据，接受过FDA 5次检查及以上的全球药企中，检查结果为NAI占比46.1%，VAI占比48.8%，OAI占比5.1%，相较之下，迈兰收到的8% OAI结果较药企平均值高不少，即使对比接受检查5次以下药企的7.3% OAI也还是略高。所以迈兰多次收到FDA警告信也就不奇怪了。

10年来，迈兰共收到6封警告信涉及8家工厂，具体信息汇总见下。

2013和2015年的警告信中出现的名为Agila Specialties Private Ltd的企业，是迈兰为扩充自己无菌注射剂的生产能力，在2013年2月以16亿美元现金收购的印度注射剂生产企业。然而2013年和2015年的警告信中都指出了位于印度班加罗尔的Agila工厂存现大量违反CGMP问题，如用于无菌生产的手套和工作服装不满足GMP要求；介质填充研究不充分，无正当理由就拒收介质灌装小瓶；未建立适当的无菌处理环境条件监测系统；无菌区内操作不规范，不能防止污染；不彻底调查批次或成分的无法解释的差异或故障；未建立科学合理的实验室控制措施；计算机系统授权控制问题（2013年发现可以删除修改原始数据，未开审计追踪，2015年发现所用的西门子BMS和NVPM无需密码即可访问网络和服务器）；以及清洁卫生问题。因为多个生产点发现缺陷和一些违规行为长期存在，FDA对这些工厂的质量体系能否满足CGMP要求提出了疑问。迈兰在2017年7月成功关闭了2015年的警告信。

2017年，位于印度马哈拉施特拉邦的Mylan Laboratories Limited（Nashik FDF）收到了警告信，这次问题主要出在数据可靠性上，1）未充分调查失败原因的情况下，72%的OOS结果被判定无效；2）未监测和调查计算机化系统所产生的错误信号，丢失或删除原始CGMP分析数据。差不多两年后，迈兰于2018年7月关闭了这封警告信。2018年，美国西弗吉尼亚州的Mylan Pharmaceuticals又收到了警告信。FDA对这家工厂足足检查了12天，警告信中提到3大问题：1）生产设备清洁验证和验证程序不足以防止交叉污染；多次发生清洁后的共线设备上残留可见药物的事件；2）对不合规（OOS）结果和工艺偏差的调查不充分，调查结论中的根本原因缺乏科学支持；3）变更前未做充分评估，重大变更管理不当，也未列入稳定性考察计划。这次FDA在警告信总结部分把2015年和2017年发给Mylan的警告信都列上了，认为在多个工厂重复出现问题表明Mylan对药品生产的管理监督和控制不充分，建议迈兰聘请独立第三方顾问协助解决CGMP问题。这次迈兰又花了2年时间，于2020年5月关闭了这封警告信。

2019年，迈兰在印度安得拉邦Mylan Laboratories Limited - Unit 8原料药工厂收到警告信，这次主要涉及缬沙坦原料药中的亚硝胺杂质以及共线设备清洁不彻底问题。2020年，迈兰Mylan Laboratories Limited - Unit 7原料药工厂再次因为使用的回收溶剂中亚硝胺杂质以及清洁记录清洁验证问题收到警告信。最新警告信中特别提到这次迈兰工厂提供了在本次检查前基于Mylan Laboratories Limited - Unit 8警告信中问题而实施的纠正和改进措施，认为根据OOS调查、无投诉和检测不到杂质，确定使用的回收溶剂对原料药和原料药中间体的影响轻微。但FDA认为迈兰工厂的杂质分析和风险评估不全面，而且使用了列入进口警报66-40的CMO公司回收溶剂，也未对回收溶剂进行完整的杂质分析。多个原料药生产工厂屡次出现问题，说明迈兰对药品生产的监督和控制不力，应立即全面评估其全球制造业务。在亚硝胺杂质方面，浙江华海也遇到过类似的问题，在2018年收到警告信之后，迄今为止仍未能关闭警告信，相关分析文章和FDA新颁布的人用药中亚硝胺杂质控制指南可见文末链接。

FDA专家观点笔者发现，质量合规性危机已经成为药企并购和合作过程中经常发生的重要风险因素，之前笔者对辉瑞（Hospira）、诺华（AveXis）遇到的类似问题也进行过分析（见文末链接）。

6封警告信连着看下来，Mylan公司似乎在玩打地鼠游戏，不断按下葫芦浮起瓢。2015、2018和2019年的警告信中都提到Mylan公司因为不符合CGMP要求而召回多批问题产品，层出不穷的问题说明Mylan可能需要全面回顾整改，从法规战略高度上提出解决方案，对质量体系、人员资历、技能培训、软件硬件以及独立、专业的第三方做出系统的梳理，不能再头痛医头脚痛医脚了。

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小石头123456710

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药厂打工人

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