最新！FDA颁布《人用药中亚硝胺杂质控制》指南

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文〡科志康

2020年9月1日，FDA颁布《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，建议了API和药品生产商应采取的步骤，以检测和防止药品中亚硝胺杂质含量不合格。指南还描述了可能引入亚硝胺杂质的条件。

指南大致内容如下，原文请见https://www.fda.gov/media/141720/download

近三年意外发现血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、雷尼替丁、尼扎替丁和二甲双胍等药物中发现潜在致癌的亚硝胺杂质表明，有必要对存在潜在亚硝胺杂质风险的药物制定风险评估策略。

亚硝胺一词描述了一类化合物，其化学结构为亚硝基与胺（R1N（-R2）-N=O），如图1所示。这些化合物可以通过胺（仲胺、叔胺或季胺类）和亚硝酸（酸性条件下的亚硝酸盐）之间的亚硝化反应形成。

图1、生成亚硝胺的代表性反应

FDA已经确定了7种理论上可能存在于药品中的亚硝胺杂质：NDMA、N-亚硝基二甲胺（NDEA）、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基异丙基乙胺（NIPEA）、N-亚硝基二异丙胺（NDPA）、N-亚硝二丁基胺（NDBA）和N-亚硝基甲基苯胺（NMPA）（图2）。其中五种（NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA和NMPA）实际上已在API或药品中检测到。

图2、API及药品中7种潜在亚硝胺杂质的化学结构

ICH指南中的M7（R1）《评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质，以限制潜在致癌风险（2018年3月）建议将任何已知的致突变性致癌物，如亚硝基化合物，控制在或低于这样一个水平，即暴露于潜在致突变杂质时，人类癌症风险可忽略不计。在ARB中发现亚硝胺污染物后，FDA公布了这些杂质的临时可接受限值。FDA建议生产商采取措施量化其药物中的亚硝胺含量，并在超过临时限值时减少或去除这些杂质；FDA已经使用临时限值来指导额外评估和产品召回的即时决策，同时平衡潜在的长期致癌物暴露风险和患者临床管理中断的风险。

该指南介绍了API中存在亚硝胺杂质的6个常见原因

1、 导致亚硝胺形成的一般条件

2、 能形成亚硝胺的二级、三级和四级胺的来源

3、 供应商原材料污染

4、 作为污染源的回收溶剂、催化剂和试剂

5、 作为亚硝胺污染源的淬火工艺

6、 缺乏过程优化和控制

除API污染外，辅料中也可能有ppm水平存在亚硝酸盐。药品中的亚硝胺杂质还可能在药品生产过程和保质期内形成（例如，储存期间降解形成亚硝胺杂质）。供应商审核计划应考虑到亚硝酸盐杂质随辅料批次的不同而变化，并且可能因供应商而异。药品生产商还应注意饮用水中可能存在亚硝酸盐和亚硝胺杂质。

生产企业应参考ICH Q9质量风险管理指南（2006年6月），了解有关质量风险识别、分析和管理的详细信息。API和药品生产企业应当采取适当措施，防止产品中的亚硝胺杂质含量超标。

FDA建议亚硝胺杂质NDMA、NDEA、NMBA、NMPA、NIPEA和NDIPA可接受摄入量（AI）限值见表1。AI限值是指每天接触一种化合物，如NDMA、NDEA、NMBA、NMPA、NIPEA或NDIPA，接触70年后癌症风险约为1:100000

表1、药品中NDMA、NDEA、NMBA、NMPA、NIPEA和NDIPA的AI限值

亚硝胺	AI限值(ng/天)*
NDMA	96
NDEA	26.5
NMBA	96
NMPA	26.5
NIPEA	26.5
NDIPA	26.5

*根据药品标签（ppm=AI（ng）/MDD（mg））所反映的药物最大日剂量（MDD）计算AI限度到ppm的转换。

以上限值仅适用于含有单一亚硝胺的药品。如果检测到表1中确定的一种以上亚硝胺杂质，并且基于最大日剂量（MDD），亚硝胺杂质的总量超过26.5ng/天（最强效亚硝胺的AI），生产商应联系FDA进行评估。

对于MDD小于880 mg/天的药品，0.03 ppm总亚硝胺的建议限量不超过26.5 ng/天。对于MDD高于880 mg/天的药品，应调整总亚硝胺的限量，使其不超过26.5 ng/天的建议限量。

如果在药品中发现了没有公布AI限值的亚硝胺，生产商应使用ICH M7（R1）中概述的方法来确定与亚硝胺相关的风险，并就任何建议限度的可接受性与FDA联系。

一般来说，需要定量限（LOQ）在十亿分之几（ppb）范围内的灵敏方法，以满足亚硝胺推荐的低AIs。API和药品生产商应使用定量限为0.03 ppm或以下的方法。

生产商应制定方法，使MDD高（如大于1g）的产品的定量限和检测限（LOD）尽可能低。如果检测到表1中所列的一种以上亚硝胺，则应对低于0.03 ppm定量限的分析方法进行验证，以准确量化不超过26.5 ng/天的亚硝胺总量。例如，如果MDD为1200 mg，LOQ应低于0.02 ppm。FDA的网站中包括了经验证的分析测试方法，推荐用于检测几种不同API和产品中的亚硝胺杂质

API和药品生产企业应采取以下措施减少产品中的亚硝胺杂质：

1、评估API、已上市产品、已批准和待批产品中亚硝胺杂质的风险。应根据药物的优先次序及时进行风险评估。生产商无需向FDA提交风险评估文件，但应保留这些文件，以便在需要时提供。

2、当有亚硝胺杂质存在风险时，进行确认性试验。由于亚硝胺的理化性质（低分子量、部分挥发性和高毒性），亚硝胺的分析方法要求具有特异性、良好的色谱分离和高灵敏度。

3、向FDA报告为防止或减少API和药品中的亚硝胺杂质而实施的变更。包括根据21 CFR 314.420(c)提交任何药物主文件（DMF）修正案，以及根据21 CFR 314.70和314.97的要求对批准的申请进行更改，以及根据21 CFR 314.60和314.96提交的待批申请。

对API生产商的建议

虽然在绝大多数API的生产过程中预计不会形成亚硝胺，但所有化学合成API的生产商都应采取适当措施，降低API受到亚硝胺污染的风险。

API生产商应审查其API生产工艺，并进行风险评估，以确定存在亚硝胺杂质的可能性。如果发现有亚硝胺杂质存在的风险，则应使用敏感且经过适当验证的方法对批次进行确认性测试。如果风险评估确定不存在亚硝胺杂质，则无需采取进一步措施。如果检测到亚硝胺杂质，API生产商应调查根本原因，改变制造过程，以减少或防止生成亚硝胺杂质。

1、减少API中亚硝胺杂质的存在

Ÿ API生产商应在合成路线（ROS）开发过程中优化API生产工艺的设计，以尽量减少或防止亚硝胺杂质的形成。在这方面，API生产商应参考ICH M7（R1）、ICH Q7活性药物成分良好生产规范指南（2016年9月）和Q11API开发和生产（2012年11月）中的建议。在工艺开发过程中应考虑以下因素：

2 尽可能避免可能产生亚硝胺的反应条件；不可能避免时，证明该过程得到了充分控制，通过适当和可靠的安排和净化研究实现亚硝胺杂质降低。

2 如果ROS条件可能形成亚硝胺，则使用除仲胺、叔胺或季胺类以外的碱。

2 当ROS涉及使用酰胺溶剂（例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮）时，谨慎使用。

2 在叠氮化物分解过程中用其他淬灭剂代替亚硝酸盐。

2 优化并持续控制反应顺序、过程和反应条件（如pH、温度和反应时间）。

2 设计一种有助于在后续处理步骤中清除亚硝胺杂质的制造工艺。

Ÿ API生产商应考虑从主要反应混合物中去除淬灭步骤（当存在亚硝胺形成的风险时，例如使用亚硝酸分解残留叠氮化物），以降低亚硝胺形成的风险。API或通过叠氮盐反应形成的中间体，可以从母液中分离出有机相。从有机相中分离出来的废水相应在不接触API、中间体或用于回收的溶剂的情况下，用亚硝酸进行淬灭。

Ÿ API生产商应审核其供应链，并监控是否存在任何有风险的原材料、起始材料和中间体。API生产商应保存记录，包括原材料生产商及其供应商的名称、此材料的实际生产商，以及在生产API前处理该材料的任何分销商。在适当情况下，API生产商应制定控制措施，并考虑对风险材料的附加规范，以防止亚硝胺污染。

Ÿ 为避免在制造过程中使用回收材料（如溶剂、试剂和催化剂）时发生交叉污染，回收材料应仅在收集材料的同一工艺的同一步骤或更早步骤（如有足够净化）中使用。回收材料在重新使用前应符合适当标准。如果物料回收外包给第三方承包商，API生产商应审核承包商对清洁程序的验证。API生产商应遵循ICH Q7中的建议，以确保能够防止亚硝胺或亚硝胺前体的交叉污染。API生产企业还应与供应商核实其生产过程中使用的采购材料是否被回收。

Ÿ API生产商应意识到，API生产中使用的饮用水可能含有低水平的亚硝酸盐，甚至来自环境污染的亚硝胺。API生产过程中，亚硝酸盐的存在会导致亚硝胺污染。因此，为了避免API中亚硝胺杂质含量不合格，API生产企业应分析水中亚硝酸盐和亚硝胺的含量，并使用经净化的水以去除不合格杂质。

Ÿ 如果亚硝胺通过可避免的外源性来源引入API中，生产商应消除污染源。

Ÿ API批次可进行再加工或返工，以控制亚硝胺杂质的含量，如ICH Q7所述，修改和控制此类操作。如果发现一批产品含有亚硝胺，并且以任何方式进行了再加工或返工，则这些操作应在质量部门的监督下进行。

2、控制API中亚硝胺杂质

如果检测到亚硝胺杂质高于定量限，API生产商应制定策略，确保亚硝胺含量保持在AI限值内。生产商应制定适当的控制策略，包括规格限值。鉴于亚硝胺杂质及其在药物中存在的不确定性，对于检测到杂质高于定量限或存在风险的API，应在每批产品放行时进行测试。替代方法（如中间体的上游试验）应得到充分的工艺理解和充分的统计控制证据的支持，并应在实施前以补充文件的形式提交给FDA。

如发现任何API批次中的亚硝胺杂质含量高于推荐AI限值，API生产商不得将其放行用于分销，除非事先获得FDA同意，需要该API来防止或缓解药品短缺。

对药品生产商的建议

药品生产企业应进行风险评估，确定药品中存在亚硝胺杂质的可能性。风险评估应包括与API生产商合作，以帮助识别API ROS或API生产中会使药品面临亚硝胺杂质风险的工艺条件。风险评估还应包括对药物生产或储存过程中可能引入亚硝胺的任何途径（包括降解）进行评估。如果风险评估确定不存在亚硝胺杂质，则无需采取进一步措施。

如果发现药品中有亚硝胺存在的风险，则应使用敏感且经过适当验证的方法对批次进行确认性试验。如果检测到亚硝胺杂质，生产商应调查根本原因，并在生产过程中实施变更，以减少亚硝胺杂质。

根据21 CFR 211.84.48的要求，药品生产商必须在使用前测试所有来料的代表性样品，包括有风险的API批次，以满足21 CFR 211子部分E中的CGMP法规，并符合ICH Q10药品质量体系指南（2009年4月），药品生产商应继续对API批次进行测试，直到证实API供应商能够始终如一地生产出不含超限亚硝胺的API。

药品生产商在设计其控制策略时，应评估使用高风险API的生产过程中是否存在亚硝酸盐，还应该评估是否会在药品的保质期内形成亚硝胺。如果亚硝胺是通过可避免的外源性来源被引入的，生产商应消除污染源。

如果检测到亚硝胺杂质高于定量限，生产商应制定策略，确保亚硝胺水平保持在AI限值内。控制策略应包括所识别亚硝胺的规格限值。当亚硝胺因API结构、API ROS、生产API或药品的工艺引入时，也建议采用这种控制策略。鉴于目前关于亚硝胺杂质及其在药物中的存在的不确定性，应在放行时对每批进行测试。替代方法应得到充分的工艺理解和充分的统计控制证据的支持，并应在实施前以补充文件的形式提交给FDA。

如果亚硝胺杂质含量不可接受的药品批次已在销售中，药品生产商应联系FDA，以便FDA能够确定特定药品的监管措施。任何被发现含有亚硝胺杂质含量达到或高于推荐AI限值的药品批次，药品生产商不得放行用于分销。如果开始召回，生产商应联系FDA。根据《食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）第501节，未按照CGMP制造、加工、包装或保管的药品被视为掺假药品。FDA可以行使监管自由裁量权，以防止或减轻药品短缺。

药品生产商必须根据FDA法规（21 CFR 314.60、314.70、314.96和314.97）报告为防止或减少亚硝胺杂质而实施的变更。

如果根据21 CFR 314.420(c)，API DMF持有人因风险评估和确认性测试而在ROS中进行工艺变更，则DMF持有人必须提交修正案，并通知引用DMF的每个药品生产商（包括待批和批准的申请）。如果API由申请人制造，且不在DMF范围内，则生产商必须根据21 CFR 314.70和21 CFR 314.97报告申请中此类ROS变化。如果发现一批API含有亚硝胺，并以任何方式进行了再加工或返工，则应在DMF或申请程序（如适用）中报告这些操作。

尽管每个DMF可能只包含一条合成路线，但如果需要改变合成工艺以避免亚硝胺污染，并且不可能立即停止使用原始生产工艺，则API生产商应在DMF中提交两种工艺，并提供停用原始工艺的最早时间表。不同的合成工艺应通过不同代码进行标识，以指定通过每个工艺生产的批次。如果原始工艺无法在合理的时间表内停用，则新工艺或修订工艺应在单独的DMF中提交。

如为了防止形成亚硝胺而需要对药品进行变更，根据21 CFR 314.70和314.97要求，申请持有人必须提交一份补充文件，通知FDA对批准申请中确定条件的任何变更，除了申请中已经提供的变化外。未批申请的持有人必须根据21 CFR 314.60和314.96提交修正案来更新其申请。

风险评估、确认性测试和所需变更提交的建议时间表

1、批准或上市药品

为确保药品供应的安全，生产商应在本指南发布后6个月内完成对已批准或已上市产品的风险评估。一旦风险评估识别出风险，对被认为具有高风险的产品，应立即开始进行验证性测试。药品的确认性试验和药品申请变更的提交应在本指南发布之日起3年内完成。FDA承认，实施时间表包括调查污染或形成的根本原因，消除根本原因的变化（例如，制造工艺变化、供应商变化），并确认提议的变更将亚硝胺污染或形成的风险降至最低，且不会对产品质量产生不利影响。时间表还包括API生产商开展的行动（即风险评估和测试）。FDA可根据获得的信息要求进行快速风险评估、确认性测试或其他监管措施。

2、待定申请

a、提交前阶段

FDA建议申请人在提交原申请前，对API和药品中的亚硝胺杂质进行风险评估，并根据需要进行验证性测试。然而，如果在最初提交申请时无法获得，风险评估、确认性测试及对DMF或申请的变更可以在修正案中提交。此类修改应在提交原申请后尽快提交，以尽量减少对申请评估时间表的任何潜在不利影响

b、提交后待FDA处理的申请

申请人应迅速进行风险评估，并在确认性测试发现亚硝胺含量超过AI限值时通知FDA。如果检测到亚硝胺杂质高于定量限，但在AI限值内，申请人应酌情修改申请。如果FDA认为有必要，将与申请人合作，在审查周期内或批准后放行前解决问题。

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谢谢分享

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好资料，谢谢分享

旭日冬雪

谢谢分享  如果进行亚硝胺杂质的风险分析报告，从上述几个方面是不是已经全了

yunxuan09071

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小金库

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