欧洲原料药协会（APIC）：API中存在N亚硝胺的风险评估补充指南

沁人绿茶.

翻译：PharmLink华平

近日，欧洲原料药协会（APIC）发布了“API中存在N亚硝胺的风险评估补充指南”。该12页的指南由APIC亚硝胺工作组编写。

APIC表示，针对API中的亚硝胺杂质，基于行业和监管当局收集的信息，有必要扩大风险评估，确保API能够实现预期要求，这些杂质不会对患者造成安全风险。这些要求对于行业来说是新的，因此APIC制定了本指南，帮助行业进行风险评估，同时确定需要发送给MAH的信息，以便MAH可以进行药品的整体风险评估。

本文件目录：

以下是指南要点信息。

1.简介

EMA和其它监管当局已发布针对API行业和药品MAH的要求，在ICH M7范畴外，将亚硝胺的潜来源范围进行扩大。

如前所述，这是行业和监管当局的最新要求，因此，其知识和理解水平可能会随着时间而发展。因此，在某些需要评估的领域中，实际上不可能将详细的具体信息添加到该指南中。基于新信息的获得，随着时间的推移，可能需要对其进行修改。

2.风险评估指导

监管当局要求对所有市场产品进行评估。

由于涉及的产品数量很多，EMA文件建议使用基于风险的方法来进行优先评估，然后再进行确认性测试（如风险评估表明需要时）。建议因素包括：每日服用剂量、治疗持续时间、治疗适应症和接受治疗患者人数。但是，API生产商并不可能获得所有数据，因此他们可能会使用其它标准（如下建议）来执行所要求的风险评估。

2.1优先风险评估

根据可用信息，可以使用以下标准进行优先级排序（“>”表示“优先级高于”）：

• 每日剂量较高
• 治疗周期长
• 治疗适应症
• 接受治疗的患者数量更多
• 商业API>用于临床试验的API
• 在多用途设备中生产的API>专用设备
• 暴露于亚硝化剂的多功能设备中生产的API
• API>中间体> 起始原料RSM（针对生产这三个类别的公司）
• 仍在生产的API>已不再生产但仍在市场上的API
• 销往监管当局已要求进行风险评估的市场的API>销往其他市场的原料药
• 基于化学工艺本身的风险可能性（胺、硝基官能团、亚硝化剂的存在）
  
  

2.2原材料管理风险评估

以下因素有助于评估原材料对API中亚硝胺风险的影响。

• 相关法规文件中原材料的法规状态（RSM，加工助剂...）；
• 原材料的化学性质，例如：工艺复杂性，使用亚硝化剂和胺，所用溶剂类型（例如，内部或第三方回收）；
• 在原材料和最终API阶段之间的化学步骤的数量和类型。评估应考虑：
  
  

（1）原材料用于API合成的早期还是后期

（2）下一步是否可以清除杂质，如果可以清除杂质，则在哪个水平可以清除杂质

（3）涉及的化学工艺类型和工艺条件

（4）是否原料用于API合成的后期阶段，不进行进一步的结晶

2.3风险评估

EFPIA决策树是进行风险评估的有用工具。

2.3.1风险评估的内容

• 进行风险评估时，应考虑以下可能的来源：
• 原材料；
• 生产工艺和反应条件；
• 结构研究和结构片段的潜在后续降解；
• 水；
• 设备的交叉污染和清洁工艺；
• 根据所涉及的化学过程，也应考虑蒸汽、溶剂外的清洁剂和消耗品（如垫圈）；
• 在风险评估中应考虑氮气，因为其中可能混有被认为是亚硝化剂的氮氧化物（NOx）；或者需要证明，有适当的控制措施可防止氮气中氮氧化物的存在；
• 内包装
  
  

2.3.2风险评估的边界

在风险评估中，必须解决API中亚硝胺的存在属于常规性还是意外性的，因此应对风险评估边界进行定义。

下面列出了一些潜在的有用标准：

• 涉及关键物料使用（例如亚硝酸钠和仲胺）的合成步骤数：假设所有亚硝酸盐和胺都转化为亚硝胺，计算理论值
• 潜在亚硝胺形成后的合成步骤数：是否能够清除形成的潜在杂质
  
  

尽管监管机构列出的N亚硝胺化合物的数量有限，但有关亚硝胺的有用参考资料（性质和毒理学数据）可在美国国立卫生研究院网站上找到。

2.3.3风险评估的方法和结果

可以通过以下方式，执行风险评估：

• 通过FMEA类型的工具，将不同的分数分配给各种风险级别；
• 通过“是/否”问卷，好处是可以更好地确定风险方向。在IPEC调查表中可以找到示例。
  
  

风险评估的结果可以是：

• 高/中/低风险：进一步制定下一步计划优先级（尤其是分析测试），从而优先制定进一步的缓解措施；
• 微量 /可能存在的风险：供外部使用，为MAH提供了明确的信息立场。
  
  

只有在确定风险之后，才应做出进行分析测试的决定，并且可以明确地确定相关的测试策略。在进行任何分析测试之前，进行ICH M7评估也是一个有用的步骤。

2.3.4与客户合作

与客户的合作取决于合同和产品的类型。

通用产品的API生产商：通常会建立自己的风险评估方法，并将结果告知客户。附录1中列出了信函模板，供正式与客户共享风险评估结果。

定制产品的API生产商：可能会收到其客户的风险评估方法。决定执行哪种风险评估，取决于公司政策、以及客户合同和质量协议。

2.3.5风险评估的生命周期

风险评估是一份实时文件，每当获得有关API的其它知识或进行工艺更改时，可能需要重复进行风险评估，并更新文件。如果发现风险，应定义纠正措施。

如果获得了新信息，相对于先前评估风险水平增加，则必须将这些新信息相应地传达给客户。

3.分析测试和生命周期控制策略

3.1分析测试

API生产工艺风险评估结果将决定是否需要进行分析测试，以针对潜在的亚硝胺杂质，确认其是否存在及其含量。

在进行风险评估时，应考虑原料药生产工艺中的原材料。这可能需要对可用的分析方法进行调整，甚至需要开发新的分析方法，并按照ICH Q2（R1）进行适当验证。

至少应连续测试3批API的商业批次，以确认API中亚硝胺的水平。只要确定超过临时限制的30％，就应通知MAH。

3.2控制策略生命周期

基于风险评估和亚硝胺杂质水平评估，应定义具体的检测频率或其它控制措施，确保杂质水平可控，并低于产品生命周期内的可接受限度。

所选择的方案应基于科学原理、分析数据、对下游工艺的了解以及对杂质水平的影响，来充分证明其合理性。

对于相关变更，应通过变更管理过程进行处理，作为组织质量管理体系的一部分。

原文链接：

Additional guidance on the assessment on the risk assessment for presence of N-nitrosamines in APIs

https://www.apic.cefic.org/pub/APIC_Guidance_on_Nitrosamines_Risk_Assessment-final-18Feb2020.pdf

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